24623-25-4 / 4-硝基-1-茚酮的制備和應用

背景及概述^[1]

4-硝基-1-茚酮是一種有機中間體，可由4-硝基-1-茚酮為原料制備得到。有文獻報道其可用于制備4-硝基-1-茚酮。

制備^[1]

將3-(2-硝基苯基)丙酸(2.17g，11.1Mmol)的氯化亞砜(30ml)溶液加熱回流1.5小時，然后濃縮反應液。剩余物溶于二硫化碳(15ml，在AlCl3上蒸餾)， 攪拌下加入AlCl3(3.2g，24mmol)。反應物加熱回流4小時，室溫氮氣氛圍下 蒸除溶劑。攪拌下，向反應物中加入濃H2SO4(5.3ml)及冰(33g)的混合物，再 加入甲苯(25ml)。攪拌反應物至所有的固體溶解，分離有機相。水相以乙醚 萃取兩次后，合并有機相，依次以飽和NaHCO3水溶液、水及鹽水洗滌，最 后經MgSO4干燥后，過濾，蒸干濾液。剩余物以硅膠柱(2×18cm)層析純化，洗脫劑為乙酸乙酯-己烷(1∶3)，得到目標化合物(0.8g，40％)。1HNMR(CDCl3)：δ8.49(1H，dd，J8.0及1.1Hz)；8.10(1H，d，J7.5Hz，進一步 耦合)；7.63(1H，t，J7.8Hz，進一步耦合)；3.67(2H，m)及2.82(2H，m)。

應用^[2]

4-硝基-1-茚酮可用于制備具有下述結構的SIRT2抑制劑。

SIRT2通過調節中樞神經細胞重要的功能在許多神經系統障礙疾病中發揮著重要的作用。在藥物成癮中，研究發現，給予可卡因后能夠顯著地增強SIRT2的表達和SIRT2的酶活性，當于伏隔核處給予SIRT2激動劑能夠顯著增強CPP行為，而當給予SIRT2抑制劑則顯著抑制CPP行為的產生(Neuron.2009,62(3),335-348.)，表明SIRT2在藥物成癮相關的行為中發揮著重要的作用。在神經退行性疾病如帕金森氏癥，使用抑制劑干擾Sirt2酶活性或者基因手段干擾SIRT2的表達均能顯著地抑制α-突觸核蛋白的聚集，從而保護神經元免受α-突觸核蛋白帶來的生理毒性(Science.2007,317(5837),516-519)。同樣在肌萎縮側索硬化癥中，SIRT2影響了神經突起的生長從而導致了運動神經元功能的障礙(Biochim.Biophys.Acta.2008,1782(6),363-369；Curr.Drug.Targets.2013,14(6),644-647.)。研究也發現寄生蟲的sirtuin具有多種生物學功能，對其抑制劑的研究，尤其是對SIRT2抑制劑的研究有望用于瘧疾的治療(E.J.Med.Chem.2013,59,132-140；J.Med.Chem.2017,60,12,4780-4804.)。

參考文獻

[1] [中國發明,中國發明授權] CN02809722.X 新穎4-苯胺基喹啉-3-甲酰胺類化合物【公開】/4-苯胺基喹啉-3-甲酰胺類化合物【授權】

[2] U.S. Pat. Appl. Publ., 20160376238, 29 Dec 2016