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250275-15-1 / cis-2-Boc-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯的制備方法

背景及概述[1]

cis-2-Boc-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯是一種藥物合成中間體,可由N-(甲氧基甲基)-N-三甲基甲硅烷基甲基)芐胺和N-芐基馬來(lái)酰亞胺為原料,通過(guò)六步反應(yīng)制備得到。

cis-2-Boc-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯的制備方法

制備[1]

(a)3,7-二芐基-順-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛-2,4-二酮

向N-(甲氧基甲基)-N-三甲基甲硅烷基甲基)芐胺(137.0g,580mmol)和N-芐基馬來(lái)酰亞胺(95.0g,500mmol)在CH2Cl2(1L)中的溶液中滴加三氟乙酸(1-3mL),直至發(fā)生劇烈放熱反應(yīng)。放熱反應(yīng)平息(約10分鐘)后,將該混合物加熱回流3小時(shí)。冷卻反應(yīng)物,然后用1NNaOH(200mL)終止反應(yīng)。分離有機(jī)層,用鹽水洗滌,用Na2SO4干燥,過(guò)濾并真空濃縮,得到170.0g粗產(chǎn)物。從異丙基醚中結(jié)晶,得到109.0g(67%)小標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.4-7.0(m,10H),4.65(s,2H),3.55(s,2H),3.30(d,2H,J=12Hz),3.15(d,2H,J=6Hz),2.35(m,2H)。

(b)3-芐基-順-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛-2,4-二酮鹽酸鹽

在氮?dú)夥障拢?,7-二芐基-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛-2,4-二酮(109.0g,341mmol;有上述步驟(a)獲得)在CH3OH中的懸浮液中加入濃鹽酸(28.4mL,341mmol)。向所得溶液中加入10%Pd/C(w/w;5g)。氮?dú)夥沼肏2(1大氣壓)交換,并攪拌反應(yīng)物12小時(shí)。反應(yīng)物用H2O(160mL)稀釋,經(jīng)纖維素墊過(guò)濾以除去催化劑,真空濃縮濾液,得到固體。與無(wú)水EtOH一起研磨,在50℃/66.5Pa(0.5mmHg)爐中真空干燥后得到74.6g(82%)小標(biāo)題化合物,為米色固體。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.4-7.2(m,5H),4.6(s,2H),3.5(d,2H,J=12.5Hz),3.25(d,2H,J=7.5Hz),3.0(dd,2H,J=7.5,12.5)。

(c)3-芐基-順-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷

在0℃,將3-芐基-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛-2,4-二酮鹽酸鹽(73.8g,275mmol;由上述步驟(b)制得)分批加入LiAlH4(83.5g,2.26mol)在THF中的懸浮液中。將反應(yīng)物緩緩溫?zé)嶂粱亓鳌;亓?6小時(shí)后,將反應(yīng)物冷卻至0℃。向冷卻的反應(yīng)物中依次滴加H2O(84mL)、3MNaOH(84mL)和H2O(250mL)。然后再攪拌反應(yīng)物15分鐘,經(jīng)硅藻土墊過(guò)濾以除去無(wú)機(jī)鹽。真空濃縮濾液,得到粗產(chǎn)物。經(jīng)Kugelrohr蒸餾(95-115℃/66.5Pa(0.5mmHg))得到46.8g(84%)小標(biāo)題化合物,為無(wú)色油。1HNMR(300MHz,CDCl3)87.3-7.2(m,5H),3.51(s,2H),2.9(dd,2H,J=6.6,12Hz),2.75(d,12Hz),2.7-2.5(m,4H),2.3(d,2H,J=7.5Hz),2.0(bs,2H)。

(d)3-芐基-7-(叔丁氧羰基)-順-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷鹽酸鹽

在0℃和攪拌下,向3-芐基-3,7二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷(55g,272mmol;由上述步驟(c)制得)在THF(650mL)中的溶液中滴加二碳酸二叔丁基酯(65.3g,299mmol)在THF(100mL)中的溶液。滴加完成后,在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物12小時(shí)。反應(yīng)物用EtOAc(300mL)和鹽水(300mL)稀釋。分離有機(jī)層并放在一邊,水層用EtOAc(5×200mL)萃取。合并的有機(jī)物用Na2SO4干燥,過(guò)濾并真空濃縮,得到無(wú)色油。將所得油溶解在EtOAc(750mL)中,冷卻至0℃,緩緩加入1MHCl在Et2O(275mL)中的溶液。收集沉淀的鹽酸鹽,并在真空爐中干燥,得到91.1g(99%)小標(biāo)題化合物,為米色固體。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.6-7.4(m,SH),4.4(s,2H),3.8-3.6(bs,2H),3.5-3.3(bs,4H),3.3-3.0(bs,2H),1.45(s,9H)。

(e)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯鹽酸鹽

在氮?dú)夥障拢?-芐基-7-(叔丁氧羰基)-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷鹽酸鹽(91.1g,269mmol;由上述步驟(d)制得)在甲醇(250mL)中的溶液中加入10%Pd/C(w/w;9.8g)。氮?dú)夥沼肏2(1大氣壓)交換,并攪拌反應(yīng)物18小時(shí)。反應(yīng)物經(jīng)纖維素墊過(guò)濾以除去催化劑。真空濃縮濾液,得到米色固體。該固體在EtOAc中制漿并收集。在60℃/66.5Pa(0.5mmHg)于真空爐中干燥18小時(shí)后,得到58.0g(87%)標(biāo)題化合物,為米色固體。

Mp:175-178℃。Rf=0.45(50∶40∶9∶1,CH2Cl2∶CHCl3∶MeOH∶濃NH4OH)。MS(CI):m/z=213(M+H)。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ3.6(m,4H),3.35(dd,2H),3.14(m,4H),1.48(s,9H)。13CNMR(75MHz,CD3OD)δ156,81.5,50.5,51.2,43.0,28.5。按照下列方法得到相應(yīng)的游離堿:

將鹽酸鹽溶解在CH3CN中,加入四當(dāng)量K2CO3以及少量水。攪拌該混合物2小時(shí),然后過(guò)濾并蒸發(fā),得到定量產(chǎn)率的堿。

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明]CN200580027011.8雜環(huán)抗病毒化合物

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