2529-45-5 / 醋酸氟孕酮的應用

背景及概述^[1][2]

醋酸氟孕酮，化學名：17a，11-二羥基-孕甾-4-烯-3,20-二酮- 17醋酸酯，熔點267.5℃，是一種孕烷類物質。在臨床上主要用作孕激素藥物，同時可用作動 物尤其是羊的生育調節藥物，效果好，同時兼具糖皮質激素藥物活性，市場前景廣闊。

制備^[1]

醋酸氟孕酮的傳統生產方法，是以薯蕷植物中提取的薯蕷皂素，經六步化學反應，一步微生物發 酵獲得的重要激素藥物中間體—霉菌氧化物（簡稱霉氧）為原料，經11位酯化，脫酯，16,17 位上溴脫溴，11位環氧化，9位上氟，17位乙酯化等七步反應制得醋酸氟孕酮。其合成路線長，工藝流程長，使用設備多，生產收率低，勞動效率低，而且其中薯蕷皂 素的提取及其多步合成化學反應產生廢水較多，且不易處理，易污染環境，致使醋酸氟孕酮生產成本與市場價格大幅增長。

CN201710754311.0提供一種新的醋酸氟孕酮的制備方法，解決醋酸氟孕酮傳統生產工藝合成路線長，設備投入大，生產原料貴、污水處理難、工藝操作復雜，生產成本高等諸多技術問題。本發明的技術方案是，醋酸氟孕酮的制備方法，以9a-氟氫化可的松為原料，將其溶解于有機溶劑中，在縛酸劑存在下與酰氯反應，得9a氟-氫化可的松-21-O-酯化物；再將 該酯化物在有機溶劑中與碘化鈉和含硫還原劑反應脫酯化，合成氟孕酮；最后將該氟孕酮 在有機溶劑中與乙酰氯或乙酸酐反應，合成醋酸氟孕酮。

醋酸氟孕酮制備的具體操作步驟如下

A、合成酯化物：是將9a-氟氫化可的松溶解于有機溶劑中，于0-50℃下加入縛酸劑后與 酰氯反應1～4小時，TLC確認反應終點，反應完后，加堿水溶液破壞酰氯，處理回收有機溶劑，然后以乙醇水溶液結晶，干燥后得酯化物：21-O-酯化-9a-氟氫化可的松；

B、合成氟孕酮：將上述酯化物溶入有機溶劑中，加入碘化鈉攪拌，再加入含硫還原劑與適量的水使其全溶，然后保溫于40～120℃反應4-12小時，TLC確認反應終點，再減壓濃縮回 收90%有機溶劑，然后降溫水析，離心，濾液減壓回收有機溶劑后排入廢水處理池，濾餅干燥，得氟孕酮粗品，HPLC含量97.0-99.0 %，粗品經C4以下低碳醇重結晶，得氟孕酮精品， HPLC含量99.0%以上，精制重量收率85-90%，本步重量總收率50-80%；

C、醋酸氟孕酮：是將上述氟孕酮溶入有機溶劑中，保溫于10-80℃下，先加入堿類縛酸 劑，再慢慢滴加乙酰氯與有機溶劑配成的溶液，0.5-1.0小時內加完后再在20-80℃下保溫反應2-6小時，TLC確認反應終點，反應完后降溫至25-30℃，慢慢滴加堿水溶液，滴完后再繼 續反應1-1.5小時，以徹底破壞乙酰氯，然后減壓濃縮回收90-95%的有機溶劑，冷卻降溫至 10-25℃，加入適量自來水，攪拌析晶1.5-2.5小時，離心，濾液排入廢水處理池，濾餅洗滌干 燥，得醋酸氟孕酮粗品。

HPLC含量98.0-99.0%，重量收110-115%；粗品經C4以下低碳醇重結晶，得醋酸氟孕酮精品，HPLC含量99.0%以上，精制重量收率85-90%，本步重量總收率95- 100%；三步合成醋酸氟孕酮的總收率78-83%。也可用乙酸酐乙酰化，效果大同小異。

應用^[2]

CN201110424873.1提供一種羊用同期發情陰道栓塞裝置及制備方法，其特點是栓塞為“Y”形結構，由塑料骨架、圓柱片層形硅橡膠藥物緩釋帽和塑料拉繩組成。塑料骨架保持栓塞整體形狀，在“Y”形塑料骨架兩叉上，套兩個圓柱形硅橡膠藥物緩釋帽，硅橡膠藥物緩釋帽藥效功能。圓柱片層形硅橡膠藥物緩釋帽的制備由硅橡膠、硅橡膠交聯劑分子、醋酸氟孕酮激素粉劑和硬脂酸改性劑按配比混合注模而成。

硅橡膠為雙組份乙烯基硅橡膠，基礎分子結構是 HO(MeRSiO)n，硅橡膠交聯劑分子式Si(OR)₄，醋酸氟孕酮激素分子式C₂₁H₂₉FO₄；硬脂酸改性劑 分子式CH₃(CH₂)₁₆COOH。混合配比質量份數每對硅橡膠藥物緩釋帽是硅橡膠20～40g，硅橡 膠交聯劑20～40g，醋酸氟孕酮粉劑400～600mg、硬脂酸改性劑1.5～2.5g。

使用時在“Y”形塑料骨架兩叉上，套兩個圓柱形硅橡膠藥物緩釋帽，塑料拉繩固定在“Y” 形塑料骨架下叉，組裝后放置在育齡母羊的陰道內深部，一般放置9～15天，藥物緩慢釋放，完成后持塑料拉繩將栓塞拉出。

主要參考資料

[1]CN201710754311.0 醋酸氟孕酮的制備方法

[2]CN201110424873.1 一種羊同期發情陰道栓塞裝置及制備方法