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腸易激綜合征( irritable bowel syndrome，IBS) 為臨床常見胃腸功能性病變，以腹痛、腹脹為特征表現，且可伴有排便習慣改變，但尚無可靠的形態(tài)學、生化學證據可對癥狀作出解釋。該病尚缺乏特異性治療手段，因遷延不愈、反復發(fā)作，給患者造成極大痛苦，嚴重影響患者生活質量。
IBS 發(fā)病機制尚未明確，胃腸動力異常、內臟敏感性增高被認為是其病理生理基礎，而造成這種改變具體機制尚不清晰。相關研究表明，腸道微生態(tài)失衡、腸道屏障功能受損與IBS 密切相關。IBS 病理生理機制仍不清晰，目前研究認為，腸道運動功能失常、內臟高敏感性、菌群失調、遺傳因素、飲食習慣、精神狀態(tài)等可能與其發(fā)生有關。
臨床治療IBS 以緩解患者各類癥狀為主，多按患者發(fā)病特點，實施個體化治療，常用藥物主要有解痙劑、促胃腸動力藥、止瀉藥物、益生菌、抗抑郁藥等。尤其是解痙劑，在改善患者腹痛、腹脹等癥狀上有著廣泛運用。選擇性鈣通道阻滯劑( SCCB)是常見解痙劑，早在二十世紀七十年代便被運用于IBS 治療，經過不斷臨床研究驗證，已成為IBS 常規(guī)治療藥物。
奧替溴銨(otiloniumbromide)化學名為N，N-二乙基-N-甲基-2-{[ 4-[ 2-(正辛氧基)苯甲酰胺基]苯甲酰氧基] }乙基溴化銨，由意大利美納里尼公司研制、開發(fā)，國產奧替溴銨原料及其片劑于2006年6月批準上市。本品具有抑制腸道平滑肌細胞的鈣離子內流、拮抗毒覃堿受體和速激肽NK2 受體的作用，對消化道平滑肌具有較高的選擇性和強烈的解痙作用。臨床上作為一種特異性的腸道平滑肌解痙劑，廣泛用于腸易激綜合征(IBS)的治療。
片劑：40mg。
口服，一次40mg，一日2～3次。
用于緩解胃腸道痙攣和運動功能障礙(腸易激綜合征，胃炎，胃十二指腸炎，腸炎，食管病變)。也可用于內窺鏡檢查前準備(食管-胃-十二指腸鏡，結腸鏡，直腸鏡等)。
研究表明，奧替溴銨是一種安全有效IBS 治療手段，奧替溴銨可于短期內減輕IBS 患者腹痛、腹脹、腹瀉等癥狀，提高患者整體滿意度，且安全性良好，奧替溴銨可有效促進IBS 臨床癥狀緩解，改善患者睡眠質量及生活質量，且安全性較高。有實驗研究了奧替溴銨對腸易激綜合征患者腸道微生態(tài)和腸道屏障功能的影響，結果顯示治療后，觀察組較對照組大腸桿菌、糞腸球菌數明顯減少，雙歧桿菌、乳酸桿菌數量明顯增加，表明奧替溴銨可有效調節(jié)腸道微生態(tài)平衡。
DAO、D-乳酸、ET 為評價腸道屏障功能重要指標。DAO 多分布于小腸黏膜絨毛，其水平可反應黏膜結構及功能；D-乳酸由腸道細菌所代謝，正常情況下血清D-乳酸水平很低；ET 由腸道G-分泌，對腸黏膜有破壞作用；IBS 患者腸道黏膜損ETDAO、D-乳酸大量釋放入血，導致血清上述物質水平異常升高，故監(jiān)測ET、DAO、D-乳酸水平可有效評價腸道功能損傷情況。
研究結果顯示，治療后，觀察組較對照組ET、DAO、D-乳酸水平均明顯降低，表明奧替溴銨可有效改善IBS 患者腸道屏障功能。有研究指出，腸道屏障功能損傷越嚴重，內臟敏感性越高，提示此兩病理生理是相互作用的，修復腸道屏障功能，可降低內臟高敏感性。本研究亦表明，奧替溴銨可改善內臟高敏感性。綜上所述，奧替溴銨治療IBS 療效顯著，可有效糾正腸道微生態(tài)失衡，改善腸道屏障功能及內臟敏感性，而相關作用機制有待進一步探討。
本品系胃腸解痙藥，對于消化道平滑肌具有選擇性和強烈的解痙攣作用，因此適用于所有的運動功能亢進、不同原因和不同部位以及由于平滑肌纖維病理性萎縮引起的痙攣反應。
急性毒性：口服給藥的非致死劑量大鼠為1500mg/kg，狗為1000mg/kg。
慢性毒性：對實驗動物按照連續(xù)180天口服11.44mg/kg奧替溴銨的方案進行給藥。在血液生化和組織學檢查的結果中沒有發(fā)現任何異常變化。
致畸毒性：在11.44mg/kg下的大鼠和家兔實驗中無胚胎毒性和致畸毒性。
基因突變：大量實驗顯示沒有致突變作用。
口服給藥后的實驗資料顯示，此藥的吸收率很低(給藥劑量的5%)。被吸收的藥物大部分經膽汁排泄。
臨床劑量下尚未發(fā)現不良反應。
對本品過敏者禁用。以下情況應慎用：①青光眼患者。②前列腺增生者。③幽門狹窄患者。
方法1：一種奧替溴:銨的制備方法，具體步驟包括：
步驟1：4-(2-辛氧基苯甲酰氨基)苯甲酸的制備：將(50g，0.2mol)鄰辛氧基苯甲酸溶于500ml二氯甲烷中，攪拌下加入(50.6g，0.5mol)三乙胺，降溫至0～5℃，保持溫度10℃以下，滴加(23g，0.212mol)氯甲酸乙酯，滴完后0～5℃保溫反應1h。保溫結束，加入(28.6g，0.209mol)對氨基苯甲酸，20～25℃反應18h。加入200ml 水，攪拌，分出有機層，減壓濃縮至干，加入1L水，稀鹽酸調節(jié)pH至2～3，攪拌析晶，抽濾，干燥，無水乙醇重結晶，得類白色固體產物58.5g。收率為80％，HPLC純度大于98％。終產物由1HNMR和質譜表征。
步驟2：N，N-二乙基-2-[4-(2-辛氧基苯甲酰氨基)苯甲酰氧基]乙胺的制備：將(45g，0.122mol)4-(2-辛氧基苯甲酰氨基)苯甲酸溶于600ml 丙酮中，攪拌下加入(19.8g，0.146mol)二乙胺基氯乙烷和(84g，0.609 mol)碳酸鉀，升溫至回流反應3h。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮至干，濃縮物用350ml石油醚溶解，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，降溫結晶，抽濾，室溫真空干燥，得白色固體產品52.6g。收率為92％，HPLC 純度大于99％。終產物由1HNMR和質譜表征。
步驟3：奧替溴銨的制備：在1L四口燒瓶中加入800ml丙酮，降溫至5～10℃，通入(120g，1.26mol)溴甲烷氣體，通畢，加入(40g，0.085mol)N，N-二乙基-2-[4-(2- 辛氧基苯甲酰氨基)苯甲酰氧基]乙胺，10～15℃保溫反應12h，抽濾，干燥得白色晶體42g。收率為87％，HPLC純度大于99％。
反應過程如下：
方法2：以水楊酸乙酯為起始原料，1-溴辛烷烷基化、堿液回流水解、酰氯化得到4；4與對氨基苯甲酸縮合、酰氯化、與N，N-二乙基乙醇胺縮合得到7；7在無水乙醇中與溴甲烷反應，精制得到1。該方法操作簡便，工藝穩(wěn)定，產品質量可控制，適合工業(yè)化大生產的要求。合成路線見圖。
[1] 何麗, 周驥, 何元清, 等. 奧替溴銨對腸易激綜合征患者腸道微生態(tài)和腸道屏障功能的影響[J]. 實用醫(yī)院臨床雜志, 2018 (2018 年 01): 115-118.
[2] 李榮東, 徐燕. 奧替溴銨的合成[J]. 中國新藥雜志, 2008, 17(14): 1238-1239.
[3] 新編臨床藥物學
[4] 奧替溴銨片說明書
[5] CN201510523618.0一種奧替溴銨的制備方法