26137-08-6/3-溴噻酚-2-羧酸甲酯的制備和應用

背景及概述^[1]

3-溴噻酚-2-羧酸甲酯可用作醫藥合成中間體，可由3-氨基-2-噻吩羧酸甲酯為反應原料，與亞硝酸鈉和溴化銅反應制備，經水解后可制備中間體3-溴-2-噻吩羧酸。

制備^[1-2]

報道一、

將3-氨基-2-噻吩羧酸甲酯(100g，0.6369mol)懸浮于氫溴酸(220ml)中，將混合物在室溫下攪拌15分鐘。將混合物冷卻至0-5℃，并在低于5℃下滴加亞硝酸鈉(46.0g，0.666mol)的水(100ml)溶液。將混合物攪拌1小時，然后在室溫下添加至氫溴酸(260ml)中的溴化銅(I)(96.0g，0.6692mol)中。將所得混合物在60-65℃攪拌2小時。將反應混合物用1200ml水稀釋，同時通過冷卻保持在25-30℃，用兩份600ml乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用600ml份的水洗滌兩次，并用無水硫酸鈉干燥。通過在60℃下真空蒸餾除去乙酸乙酯以得到129.0g(91.6％)黃色固體3-溴噻酚-2-羧酸甲酯，熔點47℃至48℃，HPLC純度為96％。

報道二、

將溴化銅(6.7g，30.0mmol)和亞硝酸叔丁酯(3.57ml，30mmol)溶于乙腈(40ml)，室溫攪拌10分鐘，慢慢加入3-氨基-2-甲酸甲酯(3.14g，20.0mmol)，室溫反應過夜，再60℃加熱反應1小時，反應完畢后，冷至室溫，加入2NHCl淬滅，加水，用乙酸乙酯萃取，合并有幾層，干燥，蒸干，經快速制備柱純化得產品3.32g，收率為75％。

應用^[1]

3-溴-2-噻吩羧酸的制備：將3-溴噻酚-2-羧酸甲酯128.0g(0.5791mol)溶于甲醇(576ml)和四氫呋喃(576ml)的混合物中，并且添加1N氫氧化鈉水溶液(876ml)。將混合物在室溫下攪拌2小時，并用1N鹽酸酸化，并用兩份740ml乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用740ml水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。所得產物為灰白色固體，熔點192℃至198.5℃，HPLC純度為98.1％。

參考文獻

[1]CN201480082359.6作為抗癌藥的7-(嗎啉基)-2-(N-哌嗪基)甲基噻吩并[2，3-c]吡啶衍生物

[2]CN201380071855.7酰胺類化合物及其制備方法、藥物組合物和用途