2623-91-8 / D-2-氨基丁酸的合成

【背景及概述】^[1][2][3]

D-氨基酸存在于微生物、動物和植物中，約有30多種，占已發(fā)現(xiàn)氨基酸的10%左右。生物體中的D-氨基酸于20世紀(jì)70年代被科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，但并未引起足夠重視。隨著醫(yī)學(xué)和生物學(xué)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)兩種構(gòu)型的氨基酸具有不同的生理作用。D-氨基酸的功能和生理作用正被逐漸闡明，人類的某些疾病如白內(nèi)障、早年癡呆、腎臟病等與D-氨基酸的含量密切相關(guān)。動物實驗表明，超量的D-氨基酸會阻斷一些生物物質(zhì)的合成，從而抑制細(xì)胞、生物體的生長，因此D-氨基酸對疾病和衰老機(jī)制的研究十分重要。D-氨基酸構(gòu)成的多肽通常不能或只能被肽酶緩慢水解，所以D-氨基酸已經(jīng)越來越多地用于合成β-內(nèi)酰胺抗生素、抗菌和抗病毒多肽。D-氨基酸以及衍生物D-氨基醇、D-羥基酸也是手性藥物、手性農(nóng)藥、手性食品添加劑的關(guān)鍵中間體，在醫(yī)藥、農(nóng)藥和食品領(lǐng)域有廣泛應(yīng)用。

D-2-氨基丁酸CAS號2623-91-8，化學(xué)式C₄H₉NO₂，分子量103.12000，中文別名D-氨基丁酸、(R)-(-)-2-氨基丁酸、D(-)-2-氨基丁酸、(R)-(-)-2-氨基正丁酸，白色結(jié)晶粉末，沸點15.2ºC at 760 mmHg，閃點83.9ºC，密度1.105 g/cm³，熔點300ºC。D-2-氨基丁酸和L-2-氨基丁酸是兩種重要的手性氨基酸，可作為手性試劑使用，也是 重要的醫(yī)藥中間體。目前它們的生產(chǎn)，多以生物法或化學(xué)拆分法拆分DL-2-氨基丁酸而得 到。生物法拆分多采用氨基酰化酶的工藝，其操作步驟復(fù)雜，收率低，市場競爭力很小；目前報道的化學(xué)拆分法雖然工藝較簡單，但拆分劑的用量大，目標(biāo)產(chǎn)物的收率低，純度也 比較低，不能滿足當(dāng)前國內(nèi)外市場的需要。

【合成】^[2][3]

目前，文獻(xiàn)報道合成D-2-氨基丁酸的方法如以D構(gòu)型的蛋氨酸為原料經(jīng)脫硫等步驟合成D-2-氨基丁酸；丁酮酸的氨化水解反應(yīng)法，化學(xué)拆分法等。先將外消旋的2-氨基丁酸乙酰化得到N-乙酰-2-氨基丁酸，然后用從豬腎中提取得到的氨基酰化酶選擇性的水解掉 (S)-構(gòu)型的N-乙酰-2-氨基丁酸，從而獲得(S)-2-氨基丁酸，并將未被水解 的(R)-N-乙酰-2-氨基丁酸用適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行消旋化處理得到外消旋的2-氨基丁酸，從而實現(xiàn)其動態(tài)動力學(xué)拆分，其最終收率達(dá)到71.9％。

還有報道一種化學(xué)拆分法制備D-2-氨基丁酸或L-2-氨基丁酸的方法，其步驟是將DL-2-氨基丁酸與L-酒石酸或D-酒石酸在無機(jī)酸中反應(yīng)后，冷卻，析出固體中間化合物，用水重結(jié) 晶該化合物，所得重結(jié)晶中間化合物與氨解劑進(jìn)行氨解反應(yīng)，冷卻、過濾、洗滌得到D-2-氨基丁酸或L-2-氨基丁酸。所述的DL-2-氨基丁酸與L-酒石酸或D-酒石酸按4∶1～5∶1的摩爾比例進(jìn)行混合。所述的無機(jī)酸溶劑為稀鹽酸或稀硫酸，用量與DL-2-氨基丁酸的質(zhì)量比為5-20∶1。所述的DL-2-氨基丁酸，與L-酒石酸或D-酒石酸的反應(yīng)溫度為60℃-100℃，反應(yīng)時間 為2-3小時。所述的重結(jié)晶中間化合物與氨解劑的摩爾比為1∶2-4。所述的氨解反應(yīng)溫度為25-35℃，反應(yīng)時間為1-2小時。所述的氨解所用的溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇，并優(yōu)選甲醇、乙醇，用量與重結(jié)晶中間化合物的質(zhì)量比為4-8∶1。所述的氨解劑為三乙胺、三甲胺，并優(yōu)選三乙胺。所述的洗滌用溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇，并優(yōu)選甲醇、乙醇。反應(yīng)原理如下：外消旋體分子含有如羧基、氨基、羥基或者雙鍵等活性基團(tuán)，可讓其與某一光學(xué)活性試劑進(jìn)行反應(yīng)，生成兩種非對映異構(gòu)體的鹽或其它復(fù)合物，再利用它們物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)的不同將兩者分開，最后把拆分劑從中分離出去，便可得到單一對映體。對于酒石酸而言，其兩個羧基可以分別與氨基丁酸的氨基進(jìn)行螯合，從而生成不同的非對映 異構(gòu)體的鹽，試驗發(fā)現(xiàn)，在無機(jī)酸類溶劑中加入DL-2-氨基丁酸和L-酒石酸，可以反應(yīng)得到結(jié)合方式為D-2-氨基丁酸·L-酒石酸·D-2-氨基丁酸(或L-2-氨基丁酸·D-酒石酸·L-2-氨基丁酸)的非対映異構(gòu)體鹽的沉淀和溶于無機(jī)酸的其它物質(zhì)。反應(yīng)示意圖為：

【應(yīng)用】^[2][3]

D-2-氨基丁酸是手性藥物、手性農(nóng)藥、手性食品添加劑的關(guān)鍵中間體，在醫(yī)藥、農(nóng)藥和食品領(lǐng)域有廣泛應(yīng)用。D-2-氨基丁酸是一種重要的非天然的手性α-氨基酸，它是一種重要的化工原料和手性中間體，廣泛應(yīng)用于藥物的合成。

【主要參考資料】

1.夏仕文;方國蘭CN201110291773.6一種提高D-氨基酸手性純度的純化方法20110929

2.韓冰;莫宏;徐良;張東晨;劉昊;陳立謙;宋凱;周明;惠志濤CN200910035453.7一種化學(xué)拆分法制備D-2-氨基丁酸或L-2-氨基丁酸的方法20090928

3.王宇光;朱冰春;吳冬梅CN201410799147.1一種N-BOC-D-2-氨基丁酸酯的制備方法20141219