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阿利苯多，化學名為2-羥基-N-( 2-羥乙基) - 3-甲氧基- 5-( 2-丙烯基) 苯甲酰胺，是一種優良的鎮痙利膽藥物。藥理研究證明，其毒性低，利膽作用明顯，能促進膽汁的正常生成和分泌。
目前，公開報道阿利苯多的合成研究較少。Francoi Clemence 等人在其專利中提到一種制備阿利苯多的方法:以2-羥基- 3-甲氧基苯甲酸乙酯為原料，首先與乙醇胺反應得到 2-羥基- 3-甲氧基-N-(2-羥乙基) 苯甲酰胺， 然后在碳酸鉀堿性條件下經烯丙基化反應制得 2-( 2-丙烯氧基) -3-甲氧基-N-(2-羥乙基) 苯甲酰胺，最后經克萊森重排反應得到阿利苯多。此工藝路線雖短，但所用原料 2-羥基-3-甲氧基苯甲酸乙酯并不是市場常見原料，且未交代其來源，各步反應的 收率及產品純度均未報道。Eunju Kim等人報道了一種阿利苯多的合成方法：以 2-羥基-3-甲氧基苯甲醛(鄰香蘭素) 為原料，與原甲酸三甲酯在離子交換樹脂 Amberlyst15 的催化下生成縮醛， 再以間氯過苯甲酸和三氟化硼/乙醚將其氧化、酯化成 2-羥基- 3-甲氧基苯甲酸甲酯；然后，通過烯丙基化反應、克萊森重排反應及氨解反應制得阿利苯多。此工藝優點在于以市場上易得的鄰香蘭素為原料，采用“一鍋法” 將醛轉換成酯，缺點是所用試劑間氯過苯甲酸穩定性差，運輸和儲存都不方便，污染大，并且分離處理比較困難; 此工藝中所有產品純化都是使用工業化生產不易操作的柱色譜分離。Kompella Amala等用 2-甲氧基苯酚為原料，經過烯丙基化反應、克萊森重排反應后制得 2-甲氧基- 4-( 2-丙烯基) 苯酚，再與 CO2 在酸性條件下反應得到2-羥基- 3-甲氧基- 5-( 2-丙烯基) 苯甲酸，此中間體再經過酯化、氨解反應得到目標產物-阿利苯多。此路線涉及到羰基合成，反應條件苛刻，且收率偏低。
歐陽紅霞等人以鄰香蘭素(Ⅱ) 為原料，首先經過烯丙基化反應得到 3-甲氧基- 2-( 2-丙烯氧基) 苯甲醛(Ⅲ)，然后用價廉易得的無機氧化劑亞氯酸鈉和氨基磺酸在丙酮-水的混合溶劑中將醛氧化成相應的酸(Ⅳ)，再經甲酯化反應得到 3-甲氧基- 2-( 2-丙烯氧基) 苯甲酸甲酯 (Ⅴ)，最后經重排和氨解反應得到目標產物-阿利苯多(Ⅰ) 。此路線原料易得，克服了上述方法的諸多缺點，易于實現工業化。
1. 3-甲氧基- 2-(2-丙烯氧基)苯甲醛(Ⅲ)的合成
在 50 mL 三口燒瓶中，加入2. 90 g( 19. 1 mmol)鄰香蘭素( Ⅱ) 和 20 mL 無水 DMF， 待溶解完全后，用冰浴冷卻至 0～5 ℃，再往溶液中加入0. 53 g(22. 9 mmol) NaH，溶液迅速變黃，攪拌約 10 min 后加入 4.62 g(38.2mmol) 烯丙基溴，室溫下攪拌反應約3 h，TLC 跟蹤鄰香蘭素至反應完全。反應完畢，往反應液中加入冰水，然后用乙酸乙酯提取水層 3～4 次，合并有機層，將有機相減壓濃縮，得黃色油狀物，往此油狀物中加入乙酸乙酯( 2 mL) 使其溶解，然后將此溶液經 6 cm 厚的硅膠層過濾，用乙酸乙酯( 30 mL) 沖洗完全，收集濾液， 將濾液減壓蒸餾除去溶劑，得黃色液體( Ⅲ) 3.55 g，收率為 97% ，GC 純度為 95% 。IR( KBr 涂膜法)，ν/cm-1: 1691，1584，1475，1382，1314，1265，1062， 982，905，785，760; 1HNMR (600 MHz，CDCl3 ) ，δ: 10. 44 ( s，1H)，7. 42 ( dd， J = 6.6，2. 4 Hz，1H)，7. 15～7. 13( m，2H)，6. 10～6. 05 ( m，1H)，5. 35 ( m， 1H)，5. 37～5. 34( m，1H)，4. 67～4. 65( m，2H)，3. 90( s，3H) 。
2. 3-甲氧基 2-(2-丙烯氧基) 苯甲酸甲酯(Ⅴ) 的合成
將 3.42 g( 17. 8 mmol) 化合物Ⅲ加入到 100 mL三口燒瓶中，依次加入 30 mL 丙酮和 15 mL水，用冰浴冷卻至 0～5 ℃，依次加入 3. 45 g( 35. 6 mmol) 氨基磺酸和2.53 g( 28. 0 mmol) 亞氯酸鈉，0～5 ℃下繼續反應 1 h，待反應完畢， 反應液用 CH2Cl2 萃取，取下層有機層并用飽和食鹽水充分洗滌至中性，分液，有機層用 MgSO4 干燥， 過濾， 減壓蒸去 CH2Cl2，得白色晶體Ⅳ，熔點: 55～ 56 ℃。將此白色晶體放入 100 mL 三口燒瓶中用 10 mL 甲醇溶解，再加入約2. 63 g(26. 3 mmol，質量分數 98% ) 濃硫酸， 室溫攪拌過夜，TLC 跟蹤化合物Ⅳ至反應完全。反應完畢，往反應液中加入飽和 NaHCO3 溶液至中性， 減壓蒸餾除去過量甲醇，殘留物用無水乙醚萃取 3 次，收集有機層用 MgSO4 干燥， 過濾、 減壓蒸餾除去無水乙醚，殘留物加入正己烷(10 mL) ， 加熱， 攪拌， 趁熱過濾。反復操作兩次，合并所有濾液，濃縮得無色液體(Ⅴ) 3. 75 g，收率為 95% ，GC 純度為 94% 。 1HNMR(600 MHz， CDCl3 ) ，δ: 7. 32 (dd，J = 7. 8， 1. 8 Hz，1H)，7. 09～7. 03 ( m，2H) ，6. 15～6. 10 ( m，1H)，5. 38～5. 35 ( m， 1H)，5. 23～5. 21 (m，1H)，4. 57～4. 56( m，2H)，3. 88( s，1H) ，3. 86( s，1H) 。
3. 2-羥基- 3-甲氧基- 5-(2-丙烯基) 苯甲酸甲酯(Ⅵ)的合成
將2.86 g(12.9mmol) 化合物Ⅴ放入100 mL燒瓶中，加熱至220～250℃ ， 反應 2 h 后，停止加熱，冷卻至室溫，往其中加入乙酸乙酯( 15 mL)，加入少量炭粉除色，過濾，濾液用飽和食鹽水( 5 mL×2) 洗滌，合并有機層，減壓蒸餾除去溶劑得粗產物，粗產物用乙醚重結晶得白色固體 (Ⅵ) 2. 66 g，收率為93% ，GC 純度為97%。熔點: 44. 6～45. 9℃(文獻值 45～46 ℃) 。
4. 2-羥基-N-(2-羥乙基)- 3-甲氧基- 5-(2-丙烯基)苯甲酰胺(Ⅰ)的合成
在 50 mL 三口燒瓶中加入2. 62 g(11. 8 mmol)Ⅵ和 25 mL 氯仿， 再加入過量乙醇胺，加熱至 120℃，反應 1. 5 h，反應完畢用乙酸乙酯萃取反應液 3次，收集有機相用稀鹽酸洗滌至中性，分液、有機層用無水MgSO4 干燥、過濾、 減壓旋蒸得粗產品， 粗產品用苯重結晶得到白色固體 (Ⅰ) 2. 49 g，收率為84% ，GC 純度為 98% 。熔點: 96. 5～97. 8 ℃ ( 文獻值 95～96℃ ) ; 1HNMR ( 600 MHz，CDCl3 )δ:11. 30( s，1H)，7. 09( br s，1H)，6. 92( d，J = 1. 2 Hz，1H)，6. 81 ( d，J = 1. 2 Hz，1H)，5. 95～5. 90 ( m，1H)，5. 09～5. 06( m，2H)，3. 89( s，3H)，3. 85( t，J =4. 8 Hz，2H) ，3. 63( q，J = 5. 2 Hz，2H)，3. 32( d，J =6. 6 Hz，2H)，2. 54( brs，1H)。MS( ESI)，m /Z: 274［M + 23］。
[1]歐陽紅霞,張小林,丁永紅,孫戊辰.利膽藥——阿利苯多的合成[J].精細化工,2011,28(12):1199-1202.