2689-68-1 / 4-氧四氫噻酚-3-羧酸甲酯的制備

背景及概述^[1]

4-氧四氫噻酚-3-羧酸甲酯是一種重要的有機中間體，如其可用于制備2-(乙基硫基)噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-(3H，5H，7H)-酮，可由丙烯酸甲酯與巰基乙酸甲酯反應制備。

制備^[1]

4-氧四氫噻酚-3-羧酸甲酯制備如下：

1）將丙烯酸甲酯(99.2 mL， 1.1 mmol)緩慢加入到巰基乙酸甲酯(91 mL， 1.0 mmol)和哌啶(2.0 mL， 0.02 mol)的溶液中，同時保持反應混合物的溫度在50℃。將反應攪拌2小時，然后將過量的丙烯酸甲酯和哌啶在高真空下蒸出，得到目標產物3-((甲氧基羰基)甲硫基)丙酸甲酯(185 g， 96%)。LC-MS (方法A)：(ES+) 193，RT = 4.29分鐘。

2）在甲苯(250 mL)中將金屬鋰(2.12 g， 0.30 mol)在室溫用甲醇(80 mL)處理。所有鋰都溶解后，在70℃經0.5小時加入3-((甲氧基羰基)甲硫基)丙酸甲酯。然后將反應溫度提高(餾出甲醇)至最終溫度110℃，并將該溫度維持18小時。所得混合物含有1：1的所需產物和3-氧代四氫噻吩-2-甲酸甲酯的混合物。將反應冷卻，通過過濾收集固體，以提供含有所需產物鋰鹽富集的固體。將固體用1N HCl溶液酸化，并用DCM萃取。將有機相濃縮，并將剩余物通過柱色譜法純化，用EtOAc/石油醚(2%至10%)洗脫以除去任何殘留的3-氧代四氫噻吩-2-甲酸甲酯，從柱的第二個洗脫餾分得到4-氧四氫噻酚-3-羧酸甲酯(14.7 g， 33%)。

應用^[1]

向S-乙基異硫脲鎓溴化物(S-ethyl isothiouronium bromide)(3.0g， 16.2 mmol)的水(60 mL)溶液中，滴加入碳酸鈉(1.71 g， 16.2 mmol)和4-氧四氫噻酚-3-羧酸甲酯(2.51 g， 16.2 mmol)。混合物在室溫黑暗中攪拌過夜。將所得混合物中的固體沉淀通過過濾收集，用水、二乙醚、甲醇和丙酮洗滌，然后將固體真空干燥，得到2-(乙基硫基)噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-(3H，5H，7H)-酮，為白色固體(2.88 g， 83%)。

主要參考資料

[1] CN201280057967.2 作為MTOR抑制劑的嗎啉代取代的雙環嘧啶脲或氨基甲酸衍生物