272-14-0/噻吩[3，2-C]并吡啶的應用

背景及概述^[1]

噻吩[3，2-C]并吡啶，噻吩并吡啶類化合物在結構上類似于喹啉與異喹啉，是一類具有重要的生理活性和藥用價值的雜環(huán)化合物，目前已經(jīng)證實許多含有噻吩并吡啶環(huán)的化合物具有殺菌、除草及抗血栓活性等用途。

制備^[1]

1、 2，2-二甲基-N-[(3-噻吩基)甲基]乙胺(1)的制備

稱取 22.4 g 3-噻吩甲醛，26.6 g 氨基乙醛縮二甲醇，0.2g 對甲基苯磺酸， 200 mL 無水乙醇，回流3h. 冷卻至5℃，加入7.6 g 硼氫化鈉，回流30 min，減壓蒸餾，加水溶解，用乙酸乙酯(300 mL×2)萃取，合并有機相后用無水硫酸鈉干燥，濃縮得黃色油狀液體化合物 1。

2、2.2 N-(2，2-二甲氧基)-4-甲基-N-[(3-噻吩基)甲基]苯磺酰胺(2)的合成

取 35 g 化合物1，200 mL 乙酸乙酯于 500 mL 圓底燒瓶中，在 0℃下加入 15.8 g 三乙胺，30g 對甲基苯磺酰氯，溶解后在常溫下攪拌12h。反應結束后， 依次用蒸餾水，0.1 mol/L 鹽酸，飽和碳酸鈉洗，蒸去溶劑，所得粘稠油狀液體經(jīng)柱層析分離，得白色晶體化合物2。

3、噻吩并[3，2-c]吡啶(3)的合成

取 10 g化合物2， 30 mL 1，4-二氧六環(huán)于 100 mL 圓底燒瓶中， 加入15 mL 濃鹽酸，回流12 h. 冷至室溫，用二氯甲烷萃取，水相用碳酸氫鈉中和后用二氯甲烷萃取，合并有機相，蒸去溶劑，得褐色油狀液體，用柱層析純化，得1.5 g 黃色晶體化合物噻吩[3，2-C]并吡啶。

應用 ^[1]

馬姣麗等人設計合成了一系列含噻吩并[3,2-c]吡啶α-氨基膦酸酯類衍生物，利用 ¹H NMR，¹³C NMR，³¹P NMR 和 IR 對其進行表征，并初步測定了上述化合物對食管癌細胞，人體肝癌細胞兩種癌細胞的抑癌活性。目標化合物的合成路線如上圖所示。采用 MTT 比色法對所合成的目標化合物進行了抑癌作用的試驗, 以 DMSO 為溶劑將目標化合物配制成濃度為 5 mg/mL 的溶液，采用溶液梯度稀釋法設 3 個濃度梯度，分別為 50, 10, 5 μg/mL，定量測定其對食管癌細胞(EC109)，人體肝癌細胞(HepG2)兩種癌細胞的抑癌效果，以 5-氟尿嘧啶作為陽性對照藥物，測試發(fā)現(xiàn)濃度越大化合物的抑癌效果越好，6a～6p在濃度為 50 μg/mL 時的抑癌活性結果見表 1。

上述工作用甲苯作溶劑，由胺、醛和亞磷酸酯“一鍋煮”發(fā)生類 Mannich 反應合成 α-氨基膦酸酯，TCL 跟蹤反應,比先由胺和醛反應生成亞胺，然后亞胺和亞磷酸酯反應更簡便，且產(chǎn)率較高。并用¹H NMR，¹³C NMR，³¹P NMR、IR和 MS 對產(chǎn)物結構進行了表征。研究了目標化合物的抑癌活性，大部分化合物具有一定的抑癌活性，其中化合物 6k 和 6o 對人體肝癌細胞的抑制超過 90%高于其目標化合物，具有進一步研究的價值，這為今后繼續(xù)從事含噻吩并[3,2-c]吡啶 α-氨基膦酸酯衍生物的結構優(yōu)化與研究奠定了基礎。

主要參考資料

[1]馬姣麗，朱文娟，李靜，紀朋，朱智志，廖新成.含噻吩并[3，2-c]吡啶α-氨基膦酸酯類衍生物的合成及生物活性的研究[J].有機化學，2013，33(07):1472-1477.