273206-92-1 / REL-(1R,5S,6S)-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的制備

背景及概述

自從 20 世紀(jì) 60 年代發(fā)現(xiàn)萘啶酸以來，喹諾酮抗菌劑已成為一類主要的抗感染藥物。20世紀(jì) 80 年代發(fā)現(xiàn)了氟喹諾酮類抗菌藥，由于 6-位氟的引入，使抗菌作用顯著增強(qiáng)，抗菌譜更廣，6 位氟的引入是喹諾酮發(fā)展史的里程碑。氟喹諾酮類藥物主要用于治療呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染、性傳播疾病、皮膚和皮膚軟組織感染。(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-羧酸1,1-二甲基乙基酯是制備組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑的中間體，具有I類選擇性和良好的口服生物利用度。可用于甲磺酸阿拉曲伐沙星的合成[1]。REL-(1R,5S,6S)-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯中文別名：(1R,5s,6s)-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯，英文名稱：tert-butyl (1S,5R)-6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate，CAS號：273206-92-1，分子式：C10H18N2O2，分子量：198.262。REL-(1R,5S,6S)-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯性狀圖如下：

圖1 REL-(1R,5S,6S)-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯性狀圖

制備

以叔丁酯甲酰氯及3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-胺為起始物料制備REL-(1R,5S,6S)-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯[1]。

取干燥的三口反應(yīng)瓶，一口裝有氯化鈣干燥器，一口裝有滴液漏斗，四氫呋喃溶液需提前進(jìn)行無水處理。稱取叔丁酯甲酰氯溶于180mL無水四氫呋喃溶液中，啟動(dòng)攪拌裝置。溶解后將溶液緩慢加入到冰水浴條件下的200mL四氫呋喃溶液中（3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-胺已溶于四氫呋喃溶液），立即有固體析出，加完后在35℃繼續(xù)攪拌4小時(shí)，薄層色譜檢測反應(yīng)進(jìn)度。等反應(yīng)完成，反應(yīng)液冷卻后，再向反應(yīng)中加400mL冰水，使產(chǎn)物析出完全，抽濾得淺黃色固體。干燥后用無水乙醇結(jié)晶，得到REL-(1R,5S,6S)-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯。

參考文獻(xiàn)

[1] Hagen S E ,Domagala J M. J Heterocyc Chem ,1990 ,27 :1609