2887-91-4 / N-去甲鹽酸多塞平的制備方法

概述^[1]

鹽酸多塞平是用于治療抑郁癥及焦慮性神經癥的藥，其作用在于抑制中樞神經系統(tǒng)對5-羥色胺及去甲腎上腺素的再攝取，從而使突觸間隙中這二種神經遞質濃度增高而發(fā)揮抗抑郁作用，也具有抗焦慮和鎮(zhèn)靜作用。鹽酸多塞平口服吸收好，生物利用度為13-45％，主要在肝臟代謝，活性代謝產物為去甲基化物。代謝物自腎臟排泄，老年病人對本品的代謝和排泄能力下降醫(yī)。N-去甲鹽酸多塞平為鹽酸多塞平的降解產物。

制備方法^[1-2]

N-去甲鹽酸多塞平制備如下：在氮氣下，在85℃下，向攪拌的氯甲酸乙酯（188ml，1.97mol）在甲苯（200ml）中的溶液中加入3-dibenz[b，e]oxepin-11（6H）-亞烷基-N的溶液，在甲苯（350ml）中的N-二甲基-1-丙胺（184.6g，0.658mol），將混合物在該溫度下攪拌6小時。蒸發(fā)溶劑，并將殘留的油溶于甲苯（1升）中，并用10％HCl（3×100毫升）洗滌。用硫酸鎂干燥甲苯溶液，蒸發(fā)溶劑，得到166.8g油。向該油在95％乙醇（525ml）中的攪拌溶液中加入氫氧化鉀（137.7g，246mol），并將該溶液在氮氣下加熱至回流24小時。將反應冷卻至環(huán)境溫度，倒入水（3l）中，用濃鹽酸酸化。用HCl洗滌并用甲苯（4×500ml）洗滌。用50％氫氧化鈉堿化水層，并用氯仿（3×1升）萃取。合并的氯仿萃取液用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，得到103克油。

將上述油溶于甲醇（200ml）和乙酸乙酯（300ml）中，并用HCl氣體酸化。過濾分離形成的固體，得到99.1gN-去甲鹽酸多塞平（E：Z異構體的5：1混合物），mp236-237℃。將上述產物的20.0g樣品在2-丙醇中重結晶兩次，并在75°C下真空干燥72小時，從而提供12.2gE-N-去甲鹽酸多塞平，熔點240-242℃。

主要參考資料

[1]CN201510504415.7一種鹽酸多塞平的合成方法

[2] EP0347123Dibenzo-cycloheptenyl, -cycloheptyl and -oxepinyl amines having antihistaminic properties