295376-21-5 / 3-溴-2-氟苯甲醚的應用舉例

背景及概述^[1]

3-溴-2-氟苯甲醚是一種醫藥中間體，可用于制備STING抑制劑和Shp2抑制劑。

應用^[1-2]

應用一、

3-溴-2-氟苯甲醚可用于制備具有下述結構的酰胺類化合物。該化合物是一種STING抑制劑。

盡管STING介導的固有免疫信號通路的激活在機體抵抗病原微生物的入侵過程中發揮重要的作用，持續的STING通路的激活會導致多種自身免疫疾病和炎癥疾病的發生和發展(Nature Immunology,2017,18(7):716-724)。AGS綜合癥(Aicardi-Goutièressyndrome)是一種由TREX1,RNASE H2,SAMHD1,ADAR或IFIH1基因突變引起的全身性的罕見的自身免疫疾病(Am J Med Genet A,2015,167A(2):296-312)。動物模型中研究發現核酸代謝酶TREX1,RNASE H2和SAMHD1的基因突變導致胞漿DNA聚集進而激活cGAS-STING信號通路，且進一步在疾病小鼠體內敲除STING蛋白的表達能顯著改善疾病的進展(J Exp Med,2016,213(3):329-36；Proc Natl Acad Sci U S A,2015,112(42):E5699-705；Nature,2018,557(7703):57-61)。在系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)病人中也發現了TREX1基因的突變，且50％～60％的SLE病人血清中I型干擾素高表達(Nat RevRheumatol,2018,14(4):214-228)。在Bloom綜合癥病人中發現，BLM蛋白突變導致微核的形成，進而激活STING信號通路誘導病人的血清中IFNs和ISGs的高表達(J Exp Med,2019,216(5):1199-1213)。SAVI(STING-associated vasculopathy with onset in infancy)疾病是由STING蛋白中個別氨基酸的突變導致其異常激活誘導的全身性的自身免疫疾病(NEngl J Med,2014,371(6):507-518)。此外，在炎癥相關的疾病模型中，如皮膚癌的誘發(Nat Commun,2014,5:5166)、腫瘤轉移(Nature,2018,553(7689):467-472)、早衰癥(Nature,2017,550(7676):402-406)、膿毒癥(Shock,2017,47(5):621-631)、急性胰腺炎(Gastroenterology,2018,154(6):1822-1835)、帕金森疾病(Nature,2018,561(7722):258-262)、非酒精性脂肪肝及肝纖維化(Gastroenterology,2018,155(6):1971-1984；Proceedings of the National Academy of Sciences,2017,114(46):12196-12201)、肺炎(Nature Communications,2018,9(1))、慢性腎炎及腎纖維化(Cell Metabolism,2019,DOI:10.1016/j.cmet.2019.08.003)和缺血性再灌注損傷(Nature Medicine,2017,23(12):1481-1487)等，而抑制STING信號通路的激活能顯著改善上述疾病的發生發展。總之，靶向STING蛋白的抑制劑的開發具有廣泛的臨床應用前景。

應用二、

3-溴-2-氟苯甲醚可用于制備具有下述結構的Shp2抑制劑。

含Src同源區2蛋白質酪氨酸磷酸酶2(Src homology domain 2containingtyrosine phosphatase-2，SHP2)是由PTPN11基因編碼的一種進化保守的非受體型蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)，主要由兩個SH2結構域(N-SH2、C-SH2)和一個PTP催化域組成，廣泛表達于人類各個組織，在維持組織發育和細胞穩態等方面發揮了重要作用。不同于大部分磷酸酶的抑癌作用，SHP2則是PTPs家族中第一個被證實的原癌蛋白，與多種癌癥的發生發展密切相關，尤其是極為高發的肺癌、乳腺癌、肝癌和胃癌。因此，現在急需一種SHP2抑制劑以治療癌癥。

參考文獻

[1] [中國發明] CN202011074409.X 酰胺類化合物及其作為STING抑制劑的醫藥用途

[2] PCT Int. Appl., 2020156243, 06 Aug 2020