29868-97-1 / 鹽酸哌侖西平的作用和用途

背景及概述^[1][2]

鹽酸哌侖西平是一種具有選擇性的抗膽堿能藥物，對胃壁細胞的毒蕈堿受體有高度親和力，而對平滑肌、心肌和唾液腺等的毒蕈堿受體的親和力低，故應用一般治療劑量時，僅能抑制胃酸分泌，而很少有其它抗膽堿藥物對瞳孔、胃腸平滑肌、心臟、唾液腺和膀胱肌等的副作用。劑量增大則可抑制唾液分泌，只有大劑量才能抑制胃腸平滑肌和引起心動過速。本品不能透過血腦屏障，故不影響中樞神經系統。本品對胃液的pH影響不大，主要是使胃液（包括胃蛋白酶原和胃蛋白酶）分泌量減少，從而使胃最大酸分泌和最高酸分泌下降。

用法用量^[3]

片劑(鹽酸 鹽)：50mg。

口服：每次 50mg，每日2次，于早、晚飯前服。療程4～6周。按病情需要 可增至每次50mg，每日3次。

肌注或靜注：每次10mg，每 日2次，好轉后改口服。

作用和用途^[3]

鹽酸哌侖西平為一種具有選擇性的抗膽堿能藥物，對胃壁細胞的毒蕈堿受體有高度親和力，而對平滑肌、心肌和唾液腺等的毒蕈堿受體的親和力低，故應用一般治療劑量時，僅能抑制胃酸分泌，而很少有其它抗膽堿藥物對瞳孔、胃腸平滑肌、心臟、唾液腺和膀胱肌等的副作用。劑量增大則可抑制唾液分泌，只有大劑量才能抑制胃腸平滑肌和引起心動過速。本品不能透過血腦屏障，故不影響中樞神經系統。人口服、肌注或靜注本品后，無論是基礎胃酸分泌，還是由外源性五肽胃泌素、胰島素引起的胃酸分泌均受到抑制。本品對胃液的pH影響不大，主要是使胃液（包括胃蛋白酶原和胃蛋白酶）分泌量減少，從而使胃最大酸分泌和最高酸分泌下降。

適應癥^[3]

鹽酸哌侖西平為抑酸藥。臨床主要用于各種酸相關性疾患，如：十二指腸潰瘍、胃潰瘍、胃-食管反流癥、高酸性胃炎、應激性潰瘍、急性胃粘膜出血、胃泌素瘤等。

藥代動力學^[3]

口服吸收不完全，絕對生物利用度為20%～30%，與食物同服可減少吸收。血藥濃度于2～ 3小時達峰值。體內分布廣泛，除腦和胚胎組織外的所有器官和組織均有分布，其中以肝、腎的濃度最高。血漿蛋白結合率為10%～12%。體內很少代謝，85%以原形藥從腎臟和膽道排泄。口服量的4%～8%從尿中 排出，90%從糞便排出。給藥后 3～4日方能全部排泄，但未見有藥物蓄積。半衰期為10～12小 時。

不良反應^[3]

與劑量有關。常見有口干、視力模糊、便秘、腹瀉、頭痛、精神錯亂等，一般較輕，有2%須停藥。

注意事項^[3]

對本品過敏者、孕婦、青光眼及前列腺肥大者禁用。肝腎功能不全者和哺乳期婦女慎用。如見皮疹，須即停藥。

藥物相互作用^[3]

1. H₂受體拮抗劑可增強本品的作用，明顯減少胃酸的分泌。

2. 本品與普魯卡因胺合用藥效相加，合用可產生抗迷走神經作用相加，用藥中應監測心率和心電圖。

3. 本品與西沙必利具有拮抗作用，合用使后者療效明顯降低。

制備^[1]

一種合成鹽酸哌侖西平的方法，包括以下步驟：

1）將2?氯?3?氨基吡啶溶解在甲苯中，形成2?氯?3?氨基吡啶濃度為2.5mol/L的甲苯溶液，攪拌均勻，緩慢加入叔丁醇鉀，叔丁醇鉀的用量為2?氯?3?氨基吡啶的1?3倍，叔丁醇鉀的加入速度為5%?10%/分鐘，攪拌均勻，當反應體系呈紅棕色，將相當于2?氯?3?氨基吡啶用量1?1.2倍的鄰氨基苯甲酸甲酯以2%?6%/分鐘的速度滴加到反應液中，在50℃的條件下反應1?2小時，TLC跟蹤至2?氯?3?氨基吡啶完全轉化；反應結束后，再加入相當于當前溶液體積的1.5倍甲苯稀釋反應體系，同時加入相當于2?氯?3?氨基吡啶1%的醋酸鈀和2%的聯萘二苯磷，升溫至110℃反應24小時，反應結束后，減壓蒸去溶劑，抽濾，使用5%的N,N?二甲基甲酰胺水溶液進行重結晶，干燥得到環化中間體苯并二氮雜卓酮；

2）在環化中間體苯并二氮雜卓酮中加入2ml/g甲苯和相當于環化中間體苯并二氮雜卓酮1?3倍量的三乙胺，在1小時內滴加相當于環化中間體苯并二氮雜卓酮1?2倍的氯乙酰氯；滴加結束后升溫至110℃回流5小時，回流結束后，過濾除去產生的氯化銨固體，收集濾液，再減壓蒸去溶劑甲苯，加入與甲苯等量的乙腈溶劑，加入1?2倍摩爾量的N?甲基哌嗪和1?2倍摩爾量的碳酸鈉，回流24小時，停止反應，減壓蒸去溶劑，減壓抽濾，重結晶，干燥得到哌侖西平；

3）在哌侖西平中加入相當于其用量1?1.5倍量的濃鹽酸，密閉反應釜加熱至120℃，控制體系壓力為3MPa，反應24小時，冷卻至室溫，將反應釜放氣至常壓，過濾并干燥得鹽酸哌侖西平。

整個反應路線見下式所示：

主要參考資料

[1] CN201210388731.9一種合成鹽酸哌侖西平的方法

[2] CN201610609497.6一種鹽酸哌侖西平關鍵中間體的合成方法

[3] 實用藥物手冊