299-95-6 / 消旋硫酸異丙腎上腺素臨床應用和適應癥

背景及概述^[1][2]

消旋硫酸異丙腎上腺素，化學名：4-[(2-異丙氨基-1-羥基)乙基]- 1，2-苯二酚硫酸鹽二水合物。異丙腎上腺素藥物主要用于治療支氣管哮喘，適用于控制哮 喘急性發作，常氣霧吸入給藥，作用快而強，但持續時間段。心臟驟停，用于治療各種原因如溺水、電擊、手術意外和藥物中毒等引起的心跳驟停。必要時可與去甲腎上腺素混用。房室傳導阻滯。抗休克，可用于心源性休克和感染性休克。目前生產消旋硫酸異丙腎上腺素主要采取以下反應路線：異丙腎上腺素酮體硫酸鹽的水溶液在鈀碳作用下經催化加氫還原之后再經一系列后處理得到消旋硫酸異丙腎上腺素。此路線中需要用到鈀碳催化劑，鈀碳催化劑極易自燃也極 易失活中毒，同時反應需要保持氫氣壓力在0.3-0.6MPa，在使用過程中存在安全隱患。而且消旋硫酸異丙腎上腺素水溶液不能與金屬接觸，否則容易失去活性。綜上所述，無論從安全性還是產品質量穩定性綜合考慮在高壓金屬反應釜內催化加氫合成消旋硫酸異丙腎上腺素的工藝是不甚科學、不甚合理的。

制備^[1-2]

方法1：一種消旋硫酸異丙腎上腺素的制備方法，主要包括下列步驟：

（1）在室溫下，異丙腎上腺素酮體在甲醇的溶劑里與硼氫化鈉作用下經加氫還原得到異丙腎上腺素；

（2）負壓濃縮完溶劑甲醇，加入水之后，再用乙酸乙酯萃取，用60%硫酸調體系pH值至酸，之后升溫至回流30分鐘溶清；

（3）冷凍過夜，得到白色粉狀結晶；

（4）過濾，洗滌后烘干，再用乙醇重結晶得到消旋硫酸異丙腎上腺素。

方法2：種消旋硫酸異丙腎上腺素二水合物的制備方法，包括以下步驟：

（1）2-溴-1-(3，4-二羥基苯基)-乙酮的制備：

在反應瓶內加入二氯甲烷1L，降溫至10-15℃時加入三氯化鋁276g。加完后攪拌20分鐘，將鄰苯二酚110g(1.0mol)分批次加入反應瓶內，加完后繼續攪拌30分鐘。然后降溫至- 10℃，滴加溴乙酰溴202g(1.0mol)。加完后升溫至5-10℃反應10小時。反應完后，在5-10℃ 加入1L(1.2mol/L)稀鹽酸猝滅，稀鹽酸滴加完畢之后，升溫至于10-15℃下攪拌2小時，過濾收集固體。固體在用碳酸氫鈉水溶液調PH至6.7左右。過濾，收集固體，烘干后得到產品2- 溴-1-(3，4-二羥基苯基)-乙酮199.4g，收率86.3%。

（2）異丙腎上腺素酮體硫酸鹽的制備

在反應瓶內加入95%乙醇300g，降溫至10-15℃時加入定量的異丙胺70.8g(1.2mol)。控制溫度不超過20℃，分批加入2-溴-1-(3，4-二羥基苯基)-乙酮184.8g(0.8mol)，加完之后升溫至35℃反應10小時，冷卻至室溫。之后緩慢滴加濃硫酸乙醇溶液，至體系PH為2左右。然 后體系升溫至回流1小時，緩慢降溫析晶。過濾收集固體，烘干后得到產品異丙腎上腺素酮體硫酸鹽186.35g，收率90.2%。

（3）消旋硫酸異丙腎上腺素二水合物的制備

將經活性炭脫色過濾的異丙腎上腺素酮體硫酸鹽103.32g(0.2mol)的水溶液和經活化的鈀炭（5%）3.1g加入高壓釜中，除盡釜內空氣后充氫氣，維持表壓0.4MPa，反應溫度為35 ℃，攪拌通氫至吸氫量達到理論時。濾除鈀炭。濾液濃縮至厚膠狀時，倒入丙酮，攪拌至溶解，冷凍過夜，得到白色粉狀結晶。過濾，用丙酮洗滌后烘干，得到消旋硫酸異丙腎上腺素二水合物98.3g，收率88.3%。

藥理作用^[3]

消旋硫酸異丙腎上腺素為β受體激動劑，對β₁受體和β₂受體均有強大的激動作用，對α受體幾無作用。主要作用有：1.興奮心臟β₁受體，使心肌收縮力增強、心率加快、傳導加速、心排血量和心肌耗氧量增加。2.作用于血管平滑肌β₂受體，使外周血管擴張，減輕心臟負荷，以糾正低排血量和血管嚴重收縮的休克狀態。3.作用于支氣管平滑肌β₂受體，使支氣管平滑肌松弛。

藥代動力學^[5]

靜注后作用維持不到1小時。T1/2根據注射的快慢為1分鐘至數分鐘。靜注后約40%~50%以原形排出。

臨床應用和適應癥^[3]

消旋硫酸異丙腎上腺素主要用于：1.支氣管哮喘，適用于控制哮喘急性發作，常用氣霧吸入給藥，作用快而強，但持續時間短。2.可用于心源性休克和感染性休克。3. 房室傳導阻滯。4.心跳驟停，用于治療各種原因如溺水、電擊、手術意外和藥物中毒等引起的心臟驟停。

用法用量^[3]

片劑：10mg；氣霧劑：濃度0.25%，每瓶總量14g，內含異丙腎上腺素35mg；注射劑：每支1mg/2ml。成人常用量：①氣霧吸入，以 0.25%氣霧劑每次吸入1～2mg，每日2～4次。②舌下含服，每次10～15mg，每日3次。③救治心臟驟停，心腔內注射0.5～1mg。④三度房室傳導阻滯，心率每分鐘不達40次時，可以本品0.5～1mg加在5%葡萄糖溶液200～ 300ml內緩慢靜滴。⑤抗休克，以0.2～0.4mg加入5%葡萄糖溶液200ml 中，靜滴，滴速0.5～2ml/min，使收縮壓維持在12kPa(90mmHg)、脈壓在 2.7kPa(20mmHg)以上。小兒常用量(嬰幼兒除外)：①0.25%噴霧吸入；②舌下含服，每次2.5～10mg，每日3次；極量：舌下含藥20mg，60mg/d；噴霧吸入 每次0.4mg，2.4mg/d。

不良反應^[4]

常有惡心、頭痛、眩暈、震顫等不良反應，也可引起心律失常，血壓驟降，致突然死亡。

注意事項^[5]

1. 心律失常并伴有心動過速；心血管疾患，包括心絞痛、冠狀動脈供血不足；糖尿病；高血壓；甲狀腺功能亢進；洋地黃中毒所致的心動過速慎用。

2. 遇有胸痛及心律失常應及早重視。

3. 交叉過敏，病人對其他腎上腺能激動藥過敏者，對本品也常過敏。

藥物相互作作用^[4]

本品不宜與洋地黃類藥、鉀鹽合用。心得安可拮抗其對心臟的興奮效應，抗休克時可與升壓藥合用。長期噴霧可影響心臟引起猝死。使用時給予吸氧。冠心病、心絞痛、心肌炎、心肌梗死及甲亢等患者禁用。腎病患者慎用。勿與堿性藥物配伍。

主要參考資料

[1] CN201710249114.3 一種消旋硫酸異丙腎上腺素二水合物的制備方法

[2] CN201710487481.7一種消旋硫酸異丙腎上腺素的制備方法

[3] 臨床常用藥物

[4] 常用臨床藥物手冊