302962-49-8 / 達(dá)沙替尼的作用是什么

【背景及概述】^[1][2]

慢性粒細(xì)胞白血病(CML)是一種起源于造血干細(xì)胞的惡性增殖疾病，占全部白血病的15％-20％，成人發(fā)病率1～2／10萬(wàn)，以9號(hào)和22號(hào)染色體易位形成的費(fèi)城染色體為特征。該易位形成一種新的融合基因BCR-ABL，此基因編碼融合型蛋白p210，即一種活性酪氨酸激酶，能夠?qū)е滤柘翟煅漠惓？寺⌒栽鲋常@是導(dǎo)致CML的根本原因。2001年，首個(gè)Bcr-Abl激酶抑制劑伊馬替尼（商品名格列衛(wèi)，Glivee）在美國(guó)獲準(zhǔn)上市，很快成為慢性期CML患者的一線治療措施。一項(xiàng)3期隨機(jī)研究顯示，伊馬替尼較之干擾素和阿糖胞苷獲得了細(xì)胞學(xué)緩解率和血液學(xué)緩解率的顯著提高，無(wú)進(jìn)展生存率也得到改善，然而，僅有少部分患者能夠達(dá)到分子學(xué)水平的疾病根除并且治療必須長(zhǎng)期維持。同時(shí)，31％的伊馬替尼治療組病人因不耐受或病情進(jìn)展而不能繼續(xù)治療。對(duì)于進(jìn)展超出了慢性期的CML患者，此藥療效較差。經(jīng)過(guò)4年治療，75％的加速期和95％ 的急變期患者發(fā)生耐藥。對(duì)伊馬替尼原發(fā)無(wú)效或繼發(fā)耐藥病例的治療包括增大劑量，改用新一代酪氨酸激酶抑制劑，以及造血干細(xì)胞移植。為克服伊馬替尼耐藥和改善伊馬替尼耐受性，第二代TKI應(yīng)運(yùn)而生。

達(dá)沙替尼為近期在我國(guó)上市的第二代TKI之一，被SFDA批準(zhǔn)用于治療伊馬替尼耐藥或不耐受的各期CML。在全球多個(gè)國(guó)家，達(dá)沙替尼還被批準(zhǔn)用于新診斷CML-CP患者的一線治療。達(dá)沙替尼(Dasatinib)，別名Sprycel，是一種灰白至黃色固體的化學(xué)品，化學(xué)名稱 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，分子式為C₂₂H₂₆ClN₇O₂S，分子量為488.01。達(dá)沙替尼是百時(shí)美施貴寶公司生產(chǎn)的一種酪氨酸激酶抑制劑，其主要用于伊馬替尼治療后期的慢性粒細(xì)胞性白血病（chronicmyelogenousleukemia）以及費(fèi)城染色體呈陽(yáng)性的急性髓性白血病 （Ph+ALL）患者。該藥也被證明可治療許多其他類型的癌癥，包括加速期的前列腺癌。達(dá)沙替尼主要針對(duì)費(fèi)城染色體（Philadelphiachromosome）、SRC基因（Src Gene）、c-Kit、復(fù)合弗激酶以及其他酪氨酸激酶，但并不針對(duì)EGFR、Her2等erbB 激酶。

【適應(yīng)癥】^[3]

1）新診斷的費(fèi)城染色體-陽(yáng)性(Ph+)在慢性期慢性粒細(xì)胞白血病(CML)。SPRYCEL的有效性是根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)緩解和重要分子學(xué)緩解率。

2）對(duì)既往治療包括伊馬替尼耐藥或?qū)Σ荒苣褪艿穆裕铀伲蛄Ｐ曰蛄馨驮技?xì)胞期Ph+CML。

3）對(duì)既往治療耐藥或不能耐受的費(fèi)城染色體-陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞白血病(Ph+ALL)。

【規(guī)格】^[3]

片劑：20 mg，50 mg，70 mg，80 mg，100 mg，和140 mg。

【用法用量】^[3]

1）慢性期CML：100 mg每天1次。

2）加速期CML，粒性或淋巴原始細(xì)胞期CML，或Ph+ALL：140 mg每天1次。口服給藥，有或無(wú)進(jìn)餐。不要弄碎或切片。

【藥理作用及作用機(jī)制】 ^[3]

達(dá)沙替尼，在納克分子濃度抑制下列激酶：BCR-ABL，SRC家族(SRC，LCK，YES，F(xiàn)YN)，c-KIT，EPHA2，和PDGFRβ。根據(jù)模型研究，預(yù)計(jì)達(dá)沙替尼與ABL激酶的多種構(gòu)象結(jié)合。體外達(dá)沙替尼在甲磺酸伊馬替尼敏感和耐藥病的血病細(xì)胞株代表變種有活性。達(dá)沙替尼抑制過(guò)表達(dá)BCR-ABL的慢性粒性白血病(CML)和急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)細(xì)胞株的生長(zhǎng)。在分析條件下，達(dá)沙替尼能克服來(lái)自BCR-ABL激酶結(jié)構(gòu)區(qū)突變導(dǎo)致伊馬替尼耐藥性，激活SRC家族激酶(LYN， HCK)另外涉及信號(hào)通路，和多藥抗藥基因過(guò)表達(dá)。

【藥代動(dòng)力學(xué)】^[3]

1. 吸收：口服給藥后觀察到達(dá)沙替尼最大血漿濃度(Cmax)在0.5和6小時(shí)間(Tmax)。跨越劑量15 mg至240 mg/day范圍達(dá)沙替尼表現(xiàn)出AUC與劑量成正比例增加和線性消除特征。達(dá)沙替尼平均總末端半衰期是3–5小時(shí)。

2. 分布：在患者中，達(dá)沙替尼有表觀分布容積2505 L，提示藥物被廣泛地分布于血管外間隙。在體外達(dá)沙替尼及其活性代謝物與人血漿蛋白結(jié)合分別約為96%和93%，跨越100–500 ng/mL范圍無(wú)濃度依賴性。

3. 代謝：在人中達(dá)沙替尼被廣泛代謝，主要被細(xì)胞色素P450酶3A4。CYP3A4是負(fù)責(zé)形成活性代謝物的主要酶。達(dá)沙替尼代謝物的形成也涉及含黃素加單氧酶[monooxygenase]3(FMO-3)和尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移(UGT)酶。活性代謝物的暴露，它與達(dá)沙替尼同等效力，代表達(dá)沙替尼AUC約5%。這表明達(dá)沙替尼的活性代謝物在藥物觀察到藥理學(xué)中很可能不起主要作用。達(dá)沙替尼還有幾種無(wú)活性氧化代謝物。達(dá)沙替尼是一種CYP3A4的弱時(shí)間依賴性抑制劑。在臨床上關(guān)聯(lián)濃度，達(dá)沙替尼不抑制CYP1A2，2A6，2B6，2C8，2C9，2C19，2D6，或2E1。達(dá)沙替尼不是人CYP酶的誘導(dǎo)劑。

4. 消除：主要通過(guò)糞消除。單次口服劑量[14C]-標(biāo)記達(dá)沙替尼后，在10天內(nèi)在尿和糞中分別回收約4%和85%給予的放射性。未變化達(dá)沙替尼在尿和糞中，分別占給藥劑量的0.1%和19%，與剩余劑量是代謝物代謝物。
【不良反應(yīng)】^[2]

在2期研究中，達(dá)沙替尼最常見的副作用是血液學(xué)方面的，其中3～4級(jí)的粒細(xì)胞減少，在慢性期和加速期患者中發(fā)生率分別為50％和76％。有49％的慢性期患者和82％ 的加速期患者發(fā)生3—4級(jí)的血小板減少。大多數(shù)急變期患者出現(xiàn)血細(xì)胞減少。非血液學(xué)毒性包括胸腔積液，3～4級(jí)的非惡性胸腔積液在慢性期，加速期和急變期患者中發(fā)生率分別為9％、5％、21％。胸腔積液在急變期患者中更常見，各級(jí)胸腔積液在MBC和LBC患者中發(fā)生率分別為36％和13％。其他治療相關(guān)副作用包括惡心、皮疹、胃腸道出血、腹瀉、乏力、頭痛、表皮水腫和肝酶升高。這些反應(yīng)大部分程度較輕。另外，一種不常見和非特異的現(xiàn)象，突然發(fā)生的淋巴細(xì)胞增多癥，在達(dá)沙替尼治療中也時(shí)有發(fā)生。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】^[4]

當(dāng)給予妊娠婦女SPRYCEL時(shí)可能引起胎兒危害。在非臨床研究中，在大鼠和兔中，低于人接受治療劑量達(dá)沙替尼觀察到的血漿濃度時(shí)觀察到胚胎-胎畜毒性，包括顱骨畸形。在妊娠婦女中沒有SPRYCEL的適當(dāng)和對(duì)照良好研究。應(yīng)建議生育能力婦女當(dāng)接受用SPRYCEL治療避免成為妊娠

【兒童用藥】^[3]

尚未確定在小于18歲患者中的安全性和療效。

【老年用藥】^[3]

老年和較年輕患者間未觀察到療效差別。年齡65歲以下患者比較，年齡65歲和以上患者是更可能經(jīng)受毒性。

【藥物相互作用】^[3]

?1）CYP3A4抑制劑：可能增加達(dá)沙替尼藥物水平和應(yīng)避免。如不能避免同時(shí)給藥，嚴(yán)密監(jiān)視和考慮減低SPRYCEL劑量。

2）CYP3A4誘導(dǎo)劑：可能減低達(dá)沙替尼藥物水平。如不能避免同時(shí)給藥， 考慮增加SPRYCEL劑量。

3）抗酸藥：可能減低達(dá)沙替尼藥物水平。避免同時(shí)給藥，如需要，SPRYCEL給藥前至少2小時(shí)或后2小時(shí)給予抗酸藥。

4）H2拮抗劑/質(zhì)子泵抑制劑：可能減低達(dá)沙替尼藥物水平，考慮抗酸藥代替H2拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑。

【合成】^[4]

達(dá)沙替尼化合物制備方法，包括下列步驟：

1）(E)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺（起始原料）在NBS和硫脲的 作用下反應(yīng)得到2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺（化合物1），反應(yīng)如下：

本反中NBS與起始原料的物料比例為1﹕1，硫脲與起始原來(lái)的物料比例為1.1 ﹕1。中反應(yīng)前反應(yīng)液溫度為-15℃～-5℃，優(yōu)選-15℃～-10℃；NBS加樣時(shí)溫度為-10 ℃～0℃，優(yōu)選-10℃～-5℃；反應(yīng)時(shí)溫度為室溫25℃～28℃；硫脲的反應(yīng)溫度為75℃ ～90℃；優(yōu)選80℃～85℃。

2）化合物1與4，6-二氯-2-甲基嘧啶在四氫呋喃和叔丁醇鈉存在的條件下生成 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺（化合物2），反應(yīng)如下：

反應(yīng)中4，6-二氯-2-甲基嘧啶與化合物1的物料比例為1.2﹕1。反應(yīng)溶劑選自： N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N，N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃中的一種，優(yōu)選四氫 呋喃。反應(yīng)前反應(yīng)液溫度為-15℃～-5℃，優(yōu)選-15℃～-12℃；叔丁醇鈉加樣時(shí)溫度為 -10℃～0℃，優(yōu)選-10℃～-5℃；反應(yīng)時(shí)溫度為-10℃～-5℃，優(yōu)選-10℃。

3）化合物2在N-羥乙基哌嗪、三正丁胺和正丁醇的作用下生成目標(biāo)化合物 達(dá)沙替尼，反應(yīng)如下：

N-羥乙基哌嗪與化合物2的物料比例為4.46﹕1。在攪拌條件下向反應(yīng)器中加 入化合物2、N-羥乙基哌嗪、三正丁胺和正丁醇，加熱至回流，反應(yīng)完畢后冷卻至 室溫25℃～28℃。過(guò)濾后加入加入80%乙醇，加熱至溶解，加入水加熱至回流。冷 卻至室溫25℃～28℃，離心，濾餅用50%乙醇浸洗。達(dá)沙替尼粗品經(jīng)過(guò)重結(jié)晶，得到達(dá)沙替尼終產(chǎn)品。

【主要參考資料】

[1] 江倩. 達(dá)沙替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病研究進(jìn)展. 內(nèi)科急危重癥雜志, 2012, 18.6: 325-327.

[2] 燕瑋, et al. 達(dá)沙替尼應(yīng)用于伊馬替尼耐藥的慢性粒細(xì)胞白血病的研究進(jìn)展. 2012. PhD Thesis. 遼寧省藥學(xué)會(huì)| 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院.

[3] 達(dá)沙替尼片說(shuō)明書.

[4] 袁淑杰；楊新春；王麗娜；張道旭；孫磊；于海濤；魏濤；林海嬌；王忠；李鄭武；高晶；宋紫玉；關(guān)錄凡.一種達(dá)沙替尼的制備方法.CN201310537381.2 ，申請(qǐng)日2013-11-0