31448-54-12′-C-甲基尿苷的主要應(yīng)用

概述

核苷及其衍生物在治療惡性腫瘤以及抗病毒方面效果顯著，其中2'-C-甲基尿苷是合成甲基胞苷類藥物的關(guān)鍵中間體。以D-核糖為起始原料,經(jīng)甲甘化、苯甲酰化、乙酰化的串聯(lián)反應(yīng)得到1-O-乙酰基-2,3,5-三-O-苯甲酰基-β-D-吠喃核糖，各步反應(yīng)通過單因素實(shí)驗(yàn)考察確定了最佳反應(yīng)條件，收率達(dá)到70.6%。隨后該中間體丹紅里、氧1甲基化、苯甲酰化反應(yīng)得到2'-C-甲基尿苷的糖基部分。

應(yīng)用^[1]

2’-C-甲基尿苷的應(yīng)用主要有兩方面，分別針對丙型肝炎和白血病。

(1）抗丙肝病毒

圖2.2 2’-C-甲基尿苷的應(yīng)用

Stanley等發(fā)現(xiàn)以2-C-甲基-β-D-呋喃核糖為糖基的核苷類似物可以作為抗癌抗病毒藥物且生物活性較高。如上圖所示，2'-C-甲基尿苷(u1)是合成2'-C-甲基胞密啶核苷的重要原料。后者在體內(nèi)可干擾或直接作用于核酸的代謝過程，阻斷核酸、蛋白質(zhì)的生物合成,在抗HCV方面，2'-C-甲基胞咤啶核苷也是多種靶向抗HCV新藥的關(guān)鍵中間體。據(jù)報(bào)道，為改善其口服生物利用度，Pierra等進(jìn)行了部分結(jié)構(gòu)修飾，合成出NM 283，在抗HCV感染方面，動物及臨床試驗(yàn)均取得理想的結(jié)果。

(2）抗白血病

阿糖胞苷(Ara-C)是治療人急性髓系白血病的特效藥物，有研究[表明，將Ara-C在隨后的2'位-OH替換為-CH,后可抑制白血病細(xì)胞L1210的生長。基于此原則，Li等在隨后的研究中利用2'-C-甲基尿苷（u1）為中間體合成了2'-脫氧-2'-C-B-甲基胞苷及其亞磷酰胺衍生物，二者對白血病L1210也有強(qiáng)毒性。

可見，2'-C-甲基尿苷(u1)在合成核苷類抗丙型肝炎及抗白血病藥物中均是關(guān)鍵中間體之一，因此，對其制備工藝的研究具有十分重要的意義。

合成方法^[1]

目前，文獻(xiàn)報(bào)道2'-C-甲基尿苷(u1)的合成方法主要有兩種，分別涉及兩個重要中間體1,2,3,5-四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖(u6）和2-C-甲基-阿拉伯糖。

2.4.1 2'-C-甲基尿苷的合成路線一

u6與尿喀啶在硅烷試劑存在下偶合生成帶保護(hù)基的尿苷結(jié)構(gòu)，再脫去保護(hù)基,得到目標(biāo)產(chǎn)物22-C-甲基尿苷（u1)，該路線是目前合成核苷類藥物最常見的路線。

2.4.2 2'-C-甲基尿苷的合成路線二

該路線以2-C-甲基-阿拉伯糖為原料與氰胺和氨水發(fā)生Holy 反應(yīng)生成惡唑啉中間體，再與丙炔酸甲酯在DBU催化下反應(yīng)得到一個三環(huán)結(jié)構(gòu),經(jīng)苯甲酰基保護(hù)、開環(huán)、水解去保護(hù)得一對同分異構(gòu)體，比例為11:1 (u1: u1')。二者不經(jīng)分離與丙酮在硫酸銅與濃硫酸存在下反應(yīng)得丙酮化物，再經(jīng) Dowex酸性樹脂和水處理得目標(biāo)產(chǎn)物2'-C-甲基尿苷(u1)。該合成方法提供了一種先閉環(huán)再開環(huán)的核苷類藥物合成新思路，但所用到的主要原料2-C-甲基-阿拉伯糖市面上鮮有銷售，工業(yè)上需自制且步驟繁瑣是限制此路線工業(yè)化的主要因素。其次，7步反應(yīng)極大地增加了工藝操作難度，過程中使用的氰胺、丙炔酸甲酯、乙腈、吡啶、濃硫酸、酸性樹脂等也增加了生產(chǎn)成本與安全風(fēng)險(xiǎn)，整體上工業(yè)價(jià)值很低。

參考資料

[1]. 戶暉. 西達(dá)本胺的綠色合成工藝研究,核苷類藥物關(guān)鍵中間體2'--C--甲基尿苷的合成工藝研究[D]. 2017.