31752-99-5/(-)苯基苯甲?？屏?nèi)酯的制備

概述^[1]

(-)苯基苯甲酰科立內(nèi)酯是聯(lián)苯-4-甲?？屏?nèi)酯其中一個異構(gòu)體，可用于合成前列腺素類藥物。前列腺素(Prostaglandins)是一類重要的內(nèi)源性生理活性物質(zhì)，是多種生理過程的重要介質(zhì)，具有較高的藥理活性，臨床上前列腺素類藥物均是人工合成而來。聯(lián)苯-4-甲酰科立內(nèi)酯(Coreylactonephenylbenzoate)是合成PGF2α前列腺素藥物的手性中間體，化學(xué)名為六氫-4-(羥甲基)-2-氧代-2H-環(huán)戊并[b]呋喃-5-基1,1'-聯(lián)苯-4-甲酸酯，通常包括(±)聯(lián)苯-4-甲酰科立內(nèi)酯、(-)苯基苯甲?？屏?nèi)酯和(+)聯(lián)苯-4-甲酰科立內(nèi)酯。

制備^[1]

(1)將(-)科立內(nèi)酯二醇雙羥基衍生物1.0kg加入10L丙酮中，攪拌下加入1L濃度為2mol/L鹽酸溶液，控溫60℃反應(yīng)4小時，至反應(yīng)完全，降至室溫，得混懸水解液；將混懸水解液加入飽和碳酸鈉溶液中和至PH＝7，得混懸中和液；然后控溫40℃攪拌2小時，緩慢冷卻至室溫，放置2小時，得混懸反應(yīng)液；將混懸反應(yīng)液過濾，收集濾餅，得三苯甲醇粗品0.419kg；收集混懸反應(yīng)液濾液，減壓蒸除溶劑丙酮,冷卻至室溫，得混懸水溶液，過濾，收集濾餅，得(-)聯(lián)苯-4-甲?？屏?nèi)酯粗品0.567kg；

(2)將步驟(1)中所得的三苯甲醇粗品加入4.19L體積百分比為95％:5％的乙腈/乙醇中加熱攪拌至完全溶解，冷卻至室溫，過濾，洗滌,制得三苯甲醇純品0.408kg,收率92.8％，純度99.65％；

(3)將步驟(1)中所得的(-)聯(lián)苯-4-甲?？屏?nèi)酯粗品加入5.67L體積百分比為95％:5％的乙醚/甲醇中加熱攪拌至完全溶解，冷卻至室溫，過濾，洗滌,制得(-)聯(lián)苯-4-甲?？屏?nèi)酯純品0.554kg,收率93.1％，純度99.51％。(D)聯(lián)苯-4-甲?？屏?nèi)酯重結(jié)晶：將步驟(B)中獲得的聯(lián)苯-4-甲?？屏?nèi)酯粗品加入聯(lián)苯-4-甲酰科立內(nèi)酯重結(jié)晶溶劑(雙溶劑S4/S5)中回流反應(yīng)1-5小時，冷卻至室溫，析出固體過濾，洗滌,制得(-)苯基苯甲酰科立內(nèi)酯純品；

主要參考資料

[1][中國發(fā)明]CN201711468377.X一種兼制三苯甲醇和聯(lián)苯-4-甲酰科立內(nèi)酯的方法