321-69-7 / 5-氟靛紅酸酐的制備和應用

背景及概述^[1]

5-氟靛紅酸酐是一種醫藥中間體，可由2-氨基-5-氟基苯甲酸與三光氣一步制備得到。5-氟靛紅酸酐可用于制備一類2-(氨基)甲基喹唑啉-4(3H)-酮類化合物，該類化合物可作為DPP-4抑制劑，用于制備抗糖尿病及其他病癥藥物方面的用途。

制備^[1-2]

報道一、

將2-氨基-5-氟基苯甲酸(13.30g，85.73mmol)溶于100mL THF中，預冷0.5h，在冰浴下攪拌2h，然后迅速加入雙(三氯甲基)碳酸酯(12.72g，42.86mmol)，密封，繼續在冰 浴下攪拌反應1.5h后，轉移至100℃油浴中回流6h。用旋轉蒸發儀濃縮反應液，加150mL乙醚，抽濾。濾餅用THF-乙醚(1:10)洗滌4次，真空干燥得白色粉末5-氟靛紅酸酐14.85g，收率95.62％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.80(s,1H),7.66～7.63(m,2H),7.20～7.17(m,1H).MALDI-TOF-MS:m/z 182([M+H]⁺).

報道二、

在室溫下，將氯甲酸三氯甲基酯（7.01mL，58.13mmol）加入到2-氨基-5-氟苯甲酸（8.2g，52.85mmol）在干燥的二惡烷中的攪拌溶液中，并將該溶液回流4小時。 將溶液在冰浴中冷卻，并將形成的固體過濾。 用乙醚洗滌固體，并在室溫下真空干燥，得到9.1g（96％）白色固體。M.P. 240°C. ¹H NMR (DMSO-d6): δ 7.19 (dd, J = 4.2, 8.9 Hz, 1H), 7.63 - 7.71 (m, 1H), 1.77 (s, 1H). EIMS (neg. mode) m/z 180 (M-1).

應用^[1]

5-氟靛紅酸酐可用于制備一類2-(氨基)甲基喹唑啉-4(3H)-酮類化合物，通用步驟如下：

1)4-R2-5-R1-2-氨基苯甲酸與雙(三氯甲基)碳酸酯反應，得4-R2-5-R1靛紅酸酐(a)；

2)在步驟1)所得4-R2-5-R1靛紅酸酐中添加R3NH2·HCl或R3NH2，其中R3＝Bn，進行反應，得到4-R2-5-R1-2-氨基-N-R3苯甲酰胺(b)；

3)在步驟2)所得4-R2-5-R1-2-氨基-N-R3苯甲酰胺中添加氯乙酰氯，進行反應，得到4-R2-5-R1-2-(2-氯乙酰基)氨基-N-R3苯甲酰胺(c)；

4)在步驟3)所得4-R2-5-R1-2-(2-氯乙酰基)氨基-N-R3苯甲酰胺中添加碳酸銫，進行反應，得到3-R3-6-R1-7-R2喹唑啉-4(3H)-酮(d)；

5)在步驟4)所得3-R3-6-R1-7-R2喹唑啉-4(3H)-酮中添加R4R5NH，進行反應，得化合物(I) 即2-(氨基)甲基喹唑啉-4(3H)-酮類化合物。

參考文獻

[1] [中國發明,中國發明授權] CN201610406878.4 2-(氨基)甲基喹唑啉-4(3H)-酮類化合物及其制備方法和用途【公開】/2-(氨基)甲基喹唑啉-4(3H)-酮類化合物及其制備方法和用途【授權】

[2] From PCT Int. Appl., 2007109251, 27 Sep 2007