33166-77-7/3-(3-氟苯基)-3-羰基丙酸乙酯的制備和應用

背景及概述^[1]

3-(3-氟苯基)-3-羰基丙酸乙酯又叫3-氟-β-氧代苯丙酸乙酯(酮酯)，可由3-氟苯甲酸和丙二酸乙酯鉀反應制備得到。

制備^[1-2]

報道一、

A-向3-氟苯甲酸(1.2g)在CH3CN(6mL)中的攪拌的濃漿中分批加入CDI(2.6g)。攪拌所得的渾濁溶液4小時(將批料溫度升至 22℃)。

燒瓶B-向100mL圓底燒瓶中裝入丙二酸乙酯鉀(3.17g)和CH3CN(30 mL)。然后經15分鐘分批加入MgCl2(1.47g)。在35℃下攪拌混合物30分鐘，然后冷卻至25℃。緩慢加入三乙胺(TEA)(6mL)并攪拌漿液30分鐘。然后經5分鐘將燒瓶A中的溶液轉入燒瓶B中的漿液中。攪拌反應混合物 1.5小時，冷卻至7℃，然后用3N HCl(32mL)進行猝滅(內部溫度保持＜ 20℃)。濃縮所得的兩相溶液，用MTBE萃取所得的濃縮物。收集有機相 并用水、5％NaHCO3和最后20％NaCl洗滌。然后減壓濃縮有機層，得到3-(3-氟苯基)-3-羰基丙酸乙酯，為橙色的油(2.921g)，產率為97％。

報道二、

將叔丁醇鉀(20g，178.6mmol)溶于200mL THF中，冷卻至-20℃，滴入3-氟苯甲酸乙酯(10g，59.5mmol)，維持溫度反應30min。然后緩慢滴入乙酸乙酯(15.7g，178.4mmol)，滴完后維持溫度反應1小時。反應完成后，加入3N HCl水溶液(75mL)，減壓蒸餾除去THF，水相以EtOAc萃取，合并有機相，依次以飽和Na2CO3和飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾后濃縮得5g油狀物，直接用于下步反應，產率40％。LCMS(ESI):m/z＝211(M+H)+。

應用^[2]

3-(3-氟苯基)-3-羰基丙酸乙酯可用于制備PI3K抑制劑(S)-2,4-二氨基-6-(1-(3-氯-5-(3-氟苯基)吡唑[1,5-a]嘧啶-6-基)乙胺)嘧啶-5-甲腈，方法如下：

步驟1. 5-(3-氟苯基)吡唑[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯

于250mL圓底燒瓶中，加入3-(3-氟苯基)-3-羰基丙酸乙酯(5g，23.8mmol)，N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(2.9g，24.4mmol)，甲苯50mL，回流反應2小時。反應完成后，減壓蒸餾除去甲苯。所得余物溶于100mL乙醇，攪拌下加入3-氨基吡唑(2g，24mmol)，冰乙酸20mL，室溫反應8小時。反應完成后，減壓蒸餾除去乙醇，余物加H2O稀釋，以CH2Cl2萃取。所得有機相依次以飽和Na2CO3溶液，飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾后濃縮得黃色固體4.3g，直接用于下步反應，產率63％。LCMS(ESI):m/z＝286(M+H)+。

步驟2. 3-氯-5-(3-氟苯基)吡唑[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯

將5-(3-氟苯基)吡唑[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯(4.3g，15.1mmol)溶于50mLCHCl3，加入NCS(2.1g，15.7mmol)，升溫到60℃反應6小時。反應完成后，以CH2Cl2稀釋，依次以0.1N HCl水溶液，飽和NaCl溶液洗滌。有機相以無水Na2SO4干燥，過濾后濃縮得黃色固體4.6g，直接用于下步反應，產率95％。LCMS(ESI):m/z＝320(M+H)+。

步驟3. 3-氯-5-(3-氟苯基)吡唑[1,5-a]嘧啶-6-羧酸

于100mL圓底燒瓶中，加入3-氯-5-(3-氟苯基)吡唑[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯(4.6g，14.4mmol)，甲醇20mL，2N NaOH水溶液60mL，室溫反應5小時。反應完成后，減壓蒸餾除去甲醇，過濾，濾渣以H2O洗滌。所得濾液以4N HCl溶液調pH＝3，析出固體，過濾，得到固體2.3g，產率55％。LCMS(ESI):m/z＝292(M+H)+。

步驟4. 3-氯-5-(3-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基吡唑[1,5-a]嘧啶-6-酰胺

將3-氯-5-(3-氟苯基)吡唑[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(2.3g，7.9mmol)，DIEA(3g，23.3mmol)溶于20mL CH2Cl2中，攪拌下加入N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(850mg，8.7mmol)，HATU(3.3g，8.7mmol)，室溫反應2小時。反應完成后，以CH2Cl2稀釋，有機相以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾后濃縮，所得余物柱層析純化(PE∶EtOAc(v/v)＝2∶1)得固體2g，產率76％。LCMS(ESI):m/z＝335(M+H)+。

步驟5. 1-(3-氯-5-(3-氟苯基)吡唑[1,5-a]嘧啶-6-基)乙酮

氮氣保護下，將3-氯-5-(3-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基吡唑[1,5-a]嘧啶-6-酰胺(2g，6mmol)溶于20mL THF，置于冰浴中冷卻。往上溶液緩慢滴入甲基氯化鎂的THF溶液(3M，3mL)，20min滴完。滴完后維持溫度反應1小時。反應完成后，小心加入飽和NH4Cl溶液淬滅反應，減壓蒸餾除去THF。水相以EtOAc萃取，合并有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾后濃縮得固體1.5g，產率87％。LCMS(ESI):m/z＝290(M+H)+。

步驟6.(R,E)-N-(1-(3-氯-5-(3-氟苯基)吡唑[1,5-a]嘧啶-6-基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺

將(R)-叔丁基亞磺酰胺(692mg，5.7mmol)溶于10mL THF中，滴入1-(3-氯-5-(3-氟苯基)吡唑[1,5-a]嘧啶-6-基)乙酮(1.5g，5.2mmol)和鈦酸四乙酯(2.4g，10.5mmol)的THF溶液(20mL)。然后升溫回流反應4小時。反應完成后，冷至室溫，加入飽和NH4Cl溶液，減壓蒸餾除去THF。水相以EtOAc萃取，合并有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾后濃縮，所得余物柱層析純化(PE∶EtOAc(v/v)＝1∶1)得固體840mg，產率41％。LCMS(ESI):m/z＝393(M+H)+。

步驟7.(R)-N-((S)-1-(3-氯-5-(3-氟苯基)吡唑[1,5-a]嘧啶-6-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺

氮氣保護下，將(R,E)-N-(1-(3-氯-5-(3-氟苯基)吡唑[1,5-a]嘧啶-6-基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(840mg，2.14mmol)溶于10mL THF中，冷卻至-40℃。維持溫度，緩慢滴入三仲丁基硼氫化鋰的THF溶液(1M，4.3mL)。滴完后維持溫度反應1小時。反應完成后，加入飽和NH4Cl溶液，攪拌5min，升至室溫，減壓蒸餾除去THF，水相以EtOAc萃取，合并有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾后濃縮，所得余物柱層析純化(PE∶EtOAc(v/v)＝1∶1)得固體600mg，產率71％。LCMS(ESI):m/z＝395(M+H)+。

步驟8.(S)-1-(3-氯-5-(3-氟苯基)吡唑[1,5-a]嘧啶-6-基)乙胺

將(R)-N-((S)-1-(3-氯-5-(3-氟苯基)吡唑[1,5-a]嘧啶-6-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(600mg，1.52mmol)溶于5mL MeOH中，加入濃鹽酸(2mL)，室溫攪拌反應1小時。反應完成后，置于冰浴冷卻，以飽和Na2CO3溶液調pH＝9。減壓蒸餾除去甲醇，水相以EtOAc萃取，合并有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾后濃縮得固體400mg，產率91％。LCMS(ESI):m/z＝291(M+H)+。

步驟9.(S)-2,4-二氨基-6-(1-(3-氯-5-(3-氟苯基)吡唑[1,5-a]嘧啶-6-基)乙胺)嘧啶-5-甲腈

于25mL圓底燒瓶中，加入(S)-1-(3-氯-5-(3-氟苯基)吡唑[1,5-a]嘧啶-6-基)乙胺(100mg，0.34mmol)，2,4-二氨基-5-腈基-6-氯嘧啶(58mg，0.34mmol)，KF(40mg，0.69mmol)，DIEA(219mg，1.7mmol)，DMSO(5mL)，升溫到90℃反應2小時。反應完成后，加H2O稀釋，EtOAc萃取，合并有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾后濃縮。所得余物柱層析純化(PE∶EtOAc(v/v)＝1∶1)得固體70mg，產率51％。LCMS(ESI):m/z＝406(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),8.03(s,1H),7.72-7.52(m,2H),7.45-7.28(m,2H),5.44-5.29(m,1H),5.26-5.13(m,1H),5.09(s,2H),4.78(s,2H),1.55(d,J＝7.0Hz,3H).

參考文獻

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權] CN200880011224.5 作為白三烯生物合成抑制劑的[1,2,3]三唑取代的喹啉和香豆素

[2] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權] CN201710954238.1 吡唑并嘧啶化合物作為PI3K抑制劑及其應用