334618-23-4/(R) -3-氨基哌啶雙鹽酸鹽的制備方法

背景技術(shù)

(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽主要用于二肽基肽酶-1V (DPP-1V)抑制劑的合成，是一種新型的高附加值醫(yī)藥中間體，價(jià)格昂貴。

(R) -3-氨基哌啶雙鹽酸鹽傳統(tǒng)合成方法，一般是經(jīng)過合成外消旋的3-氨基哌啶及其鹽酸鹽進(jìn)行拆分，或者通過手性原料直接合成(R)-3-氨基哌啶及其鹽酸鹽。通過國內(nèi)外文獻(xiàn)的檢索，其合成方法主要如下:

路線一:以3-氨基哌啶為起始原料，經(jīng)過加氫還原、拆分和成鹽得到(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽。

路線二:以煙酰胺為原料通過氫化還原、胺基Boc保護(hù)、Homfnan降解、拆分和脫胺基Boc保護(hù)成鹽五步反應(yīng)得到(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽。

路線三:外消旋的N-芐基一 3-哌啶甲酰胺通過拆分得到(R) -N-芐基一 3-哌啶甲酰胺，經(jīng)過霍夫曼重排、氫解脫節(jié)鹽化得到(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽。

路線四:以3-哌啶甲酸乙酯為起始原料，通過胺基保護(hù)、氨解、Homfnan降解、拆分、脫保護(hù)基成鹽得到(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽。

路線五:本路線以D—鳥氨酸鹽酸鹽為起始原料，酰化、環(huán)化、還原、成鹽得到(R) -3-氨基哌啶雙鹽酸鹽。

路線六:以D-谷氨酸為起始原料，經(jīng)過羧基醋化、胺基Cbz保護(hù)、酯基還原、羥基活化、環(huán)化、胺基脫Cbz保護(hù)、胺基Boc保護(hù)、氫解脫芐、胺基脫Boc保護(hù)等9步反應(yīng)制得(R) -3-氨基哌啶雙鹽酸鹽。

然而，(R) -3-氨基哌啶雙鹽酸鹽的現(xiàn)有制備技術(shù)中存在以下幾個(gè)問題:①合成過程中需要用到拆分方法，影響產(chǎn)率。②原料價(jià)格昂貴。③反應(yīng)條件需要低溫下進(jìn)行，提高了對生產(chǎn)設(shè)備的要求,加大了生產(chǎn)成本。因此如何提供一種合成路線短,成本低,可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽的制備方法，對本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是亟待解決的技術(shù)問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種合成路線短，成本低，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽的制備方法，為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，擬采用如下技術(shù)方案:

本發(fā)明一方面涉及一種(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽的制備方法，其特征在于包括如下反應(yīng)步驟:

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，步驟①是:20重量份D-谷氨酸攪拌下溶解于80-100重量份的MeOH，進(jìn)行冰浴，加入32重量份S0C12保持溫度低于30°C，加完后，升溫至30±5°C，攪拌6±0.5h，取樣通過高效液相色譜測試，待單體轉(zhuǎn)化率超過95%停止反應(yīng)，減壓脫溶劑，加50重量份H2O和40-50重量份Dioxane(二惡烷)，置于冰浴中冷卻，加入25-30重量份TEA (三乙醇胺)和30-35重量份(Boc)2O (二碳酸二叔丁酯)，加入完畢，移除冰浴加熱至30±5°C，攪拌5~6h，通過LC-MS檢測中間體反應(yīng)完畢，停止反應(yīng)，移去有機(jī)溶劑，用EA (乙酸乙酯)萃取，通過鹽水洗滌，Na2SO4 (硫酸鈉)干燥，得到油狀物。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，步驟②是:30重量份APDl溶解于160-180重量份EtOH (乙醇)，在冰水浴中冷卻30min,分步加入10-15重量份硼氫化鈉，當(dāng)反應(yīng)出現(xiàn)沉淀，移除冷卻裝置，反應(yīng)物回流加熱2小時(shí)，通過LC-MS檢測反應(yīng)完全，冷卻至25°C，倒入180-220重量份鹽水?dāng)嚢柚寥芙猓^濾，濾液濃縮至90-110重量份，用MTBE(甲基叔丁基醚)萃取，不溶解的固體物在MTBE中攪拌萃取2h，浸出物通過MgS04干燥，過濾，濃縮得到無色油狀物，靜置結(jié)晶。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，步驟③是:13-15重量份APD2溶于90-110重量份DCM (二氯甲烷)，加18-20重量份TEA在0°C冰浴中攪拌30min。滴加MsCl (甲烷磺酰氯)，滴加完畢后于0°C冰浴中攪拌30min，然后加熱至30±5°C，繼續(xù)攪拌30_60min，通過LC-MS檢測，反應(yīng)完全后，依次用水、飽和NaHCO3 (碳酸氫鈉)溶液、鹽水沖洗，干燥濃縮得到黃色油狀物。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，步驟④是:8-12重量份APD3攪拌下溶于80-100重量份CAN (乙腈)中，加入90-95重量份25%NH3.H2O,保溫30±5°C，繼續(xù)攪拌2天，通過LC-MS檢測反應(yīng)物消失，混合物濃縮，用EA萃取，鹽水洗滌，Na2SO4干燥，濃縮得到白色固體。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，步驟⑤是:30-34重量份APD4加入170-180重量份MeOH (甲醇)中，控制溫度30°C以下滴加SOCl2 (二氯亞砜)，滴加結(jié)束后，控制溫度在30 ± 5 °C，反應(yīng)IOh，檢測無反應(yīng)物，降溫出料，加入EA萃取，洗滌，真空干燥的產(chǎn)品。

本發(fā)明所涉及的合成法具有合成路線短，成本低，無需進(jìn)行拆分的優(yōu)勢，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的(R) -3-氨基哌啶雙鹽酸鹽。

具體實(shí)施方式

一種(R) -3-氨基哌啶雙鹽酸鹽的制備方法，包括如下反應(yīng)步驟:

①N-叔丁氧羰基-D-谷氨酸二甲酯(APDl)的合成:

20gD-谷氨酸攪拌下溶解于120mlMeOH(冰浴)，加入32gSOCl2保持溫度低于30°C，加完后，升溫至30±5°C，攪拌6±0.5h，取樣通過高效液相色譜測試，待單體轉(zhuǎn)化率超過95%停止反應(yīng)，減壓脫溶劑。加50mlH2O和50mlDioxane，置于冰浴中冷卻，加入27.3gTEA和32.2g (Boc)2O，加入完畢，移除冰浴加熱至30±5°C，攪拌5~6h，通過LC-MS檢測中間體反應(yīng)完畢，停止反應(yīng)。移去有機(jī)溶劑，用2X150mlEA萃取。通過鹽水洗滌，Na2SO4干燥，得到油狀物。收率99%，純度95%。

②(R)-2-叔丁氧羰基-1，5-戊二醇(ADP2)的合成

30gAPDl溶解于200mlEtOH，在冰水浴中冷卻30min，分步加入12.3g硼氫化鈉，當(dāng)反應(yīng)出現(xiàn)沉淀，移除冷卻裝置，反應(yīng)物回流加熱2小時(shí)，通過LC-MS檢測反應(yīng)完全，冷卻至25°C，，倒入200ml鹽水?dāng)嚢柚寥芙猓^濾，濾液濃縮至100mL，用3 X 150mlMTBE萃取，不溶解的固體物在MTBE中攪拌萃取2h，浸出物通過MgSO4干燥，過濾，濃縮得到22.5ml無色油狀物，靜置結(jié)晶。產(chǎn)率90%，純度94%。

③(R) -2-叔丁氧羰基-1，5戊二甲磺酸酯(APD3)的合成

14.1gAPD2 溶于100mlDCM，加 19.4gTEA 在0℃冰浴中攪拌 30min。滴加 MsCl加完畢后于0℃冰浴中攪拌30min，然后加熱至30±5°C，繼續(xù)攪拌30_60min，通過LC-MS檢測，反應(yīng)完全后，用80ml水、飽和NaHCO3、鹽水沖洗，干燥濃縮得到黃色油狀物。產(chǎn)率82%，純度96%。

④(R) -3-叔丁氧羰胺基哌啶(APD4)的合成

10gAPD3 攪拌下溶于 90mlACN 中，加入 92g25%NH3.H2O,保溫 30 ± 5°C，繼續(xù)攪拌 2天，通過LC-MS檢測反應(yīng)物消失，混合物濃縮至50ml。用3X 100mLEA萃取，鹽水洗滌，Na2SO4干燥，濃縮得到白色固體。產(chǎn)率74%，純度98%。

⑤(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽(APD5)的合成

32gAPD4加入175.9gMeOH中，控制溫度30°C以下滴加SOCl2，滴加結(jié)束后，控制溫度在30±5°C，反應(yīng)10h，檢測無反應(yīng)物，降溫出料，加入EA萃取，洗漆，真空干燥的產(chǎn)品。收率94%，純度98%。