336191-17-4 / 2-BOC-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷的制備方法

背景及概述^[1]

2-BOC-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷是一種醫藥合成中間體，可由4-芐基哌啶酮為原料通過六步反應制備得到。

制備^[1-2]

報道一、

(1)2-(1-芐基哌啶-4-基亞甲基)乙酸甲酯的制備。

將4-芐基哌啶酮(3.79g,20mmol)和甲氧甲酰基亞甲基三苯基膦(8.03g，24mmol)溶于甲苯(50mL)中，加熱回流反應過夜。待反應液冷卻，旋干，柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得淡黃色油狀物3.18g，收率：65％。

表征數據為：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.35-7.28(m,5H),5.66(s,1H),3.70(s,3H),3.54(s,2H),3.01(m,2H),2.54(m,4H),2.35(m,2H)。

(2)2-(1-芐基-4-(硝基甲基)哌啶-4-基)乙酸甲酯的制備。

將2-(1-芐基哌啶-4-基亞甲基)乙酸乙酯(3.18g,13.0mmol)溶于THF(60mL)，加入硝基甲烷(1.41mL,26.0mmol)和1M四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液(13mL)，加熱回流反應過夜。待反應液冷至室溫，旋干，經柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得無色油狀物3.6g，收率：91％。

表征數據為：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.35-7.28(m,5H),4.74(s,2H),3.71(s,3H),3.54(s,2H),2.60(s,2H),2.49(m,4H),1.73(m,4H)。

(3)8-芐基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-酮的制備。

將2-(1-芐基-4-(硝基甲基)哌啶-4-基)乙酸甲酯(3.6g,11.7mmol)溶于THF(50mL)和水(20mL)中，加入鐵粉(6.5g,117mmol)和氯化銨(1.26g,23.5mol)，75℃反應6小時。待反應液冷至室溫，硅藻土過濾，乙酸乙酯(100mLx3)萃取，合并有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干，經石油醚打漿得1.6g白色固體，收率：56％。

表征數據為：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.32-7.26(m,5H),6.11(s,1H),3.51(s,2H),3.19(s,2H),2.42(m,4H),2.21(s,2H),1.69(m,4H)。

(4)8-芐基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷的制備。

將四氫鋰鋁(0.56g,14.7mmol)懸浮于THF(15mL)中，冷卻至0℃，滴加8-芐基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-酮(1.3g,4.1mmol)的THF(15mL)溶液，于60℃加熱反應6小時。待反應液冷至室溫，滴加水(0.6mL)淬滅反應，再滴加15％NaOH(0.6mL)，攪拌10分鐘后，加入無水硫酸鈉(10g)，繼續攪拌15分鐘后，硅藻土過濾，旋干得淡黃色油狀物1.2g，不純化直接進行下一步反應。

(5)8-芐基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯的制備

將8-芐基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷(1.2g,5mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入Boc酸酐(1.64g,7.5mmol)，室溫反應過夜。旋干，柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得淡黃色油狀物1.5g，收率：90％。

表征數據為：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.33-7.25(m,5H),3.51(s,2H),3.37(m,2H),3.16(m,2H),2.50(m,2H),2.33(m,2H),1.70(m,2H),1.58(m,4H),1.47(s,9H)。

(6)2-BOC-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷的制備。

將8-芐基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(1.5g,4.54mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入10％Pd/C(0.3g)，通入氫氣，室溫反應過夜。硅藻土過濾，旋干，得淡黃色油狀物1.1g，收率：100％。表征數據為：m/z:241.2[M+1]

報道二、

8-芐基-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1，3-二酮的制備

在環境溫度下，向1-芐基-哌啶-4-酮(75.1g，0.40mol)在甲苯(400ml)中的溶液中加入氰基-乙酸乙酯(50.6ml，0.48mol)和乙酸(18.2ml，0.32mol)。將該反應混合物回流4小時，用冰水停止反應并用乙醚萃取。將合并的萃取液用H2O、鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥，以定量產率得到(1-芐基-哌啶-4-亞基)-氰基-乙酸乙酯。Rf＝0.53(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.30-1.37(m，3H)，2.58(dd，2H)，2.64(dd，2H)，2.79(dd，2H)，3.15(dd，2H)，3.55(s，2H)，4.23-4.32(m，2H)，7.21-7.36(m，5H)。

在環境溫度下，向(1-芐基-哌啶-4-亞基)-氰基-乙酸乙酯(112.9g，0.40mol)在EtOH(500ml)和H2O(100ml)中的溶液中加入氰化鉀(64.6g，0.99mol)。將反應混合物在65℃下攪拌24小時。除去EtOH后，向殘余物中加入H2O。用乙醚萃取水相。將合并的萃取液用H2O和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發，得到1-芐基-4-氰基甲基-哌啶-4-腈；Rf＝0.38(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.76-1.81(m，2H)，2.10-2.05(m，2H)，2.23-2.39(m，2H)，2.69(s，2H)，2.90-2.94(m，2H)，3.56(s，2H)，7.21-7.38(m，5H)。

在環境溫度下，將乙酸(56.8ml)和硫酸(11.8ml)加至1-芐基-4-氰基甲基-哌啶-4-腈(27.2g，0.114mmol)中。將反應混合物在125℃下攪拌1小時，冷卻至室溫并加入到飽和NaOH水溶液中以調節至pH6.0。用二氯甲烷萃取該混合物。將合并的萃取液用H2O和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發，得到標題化合物；Rf＝0.40(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.52-1.57(m，2H)，2.02-2.17(m，4H)，2.59(s，2H)，2.86-2.90(m，2H)，3.52(s，2H)，7.21-7.28(m，2H)，7.30-7.37(m，3H)，7.92(brs，1H)。

8-芐基-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷的制備

在環境溫度下，向氫化鋁鋰(3.63g，95.6mmol)在THF(100ml)中的溶液中緩慢加入實施例ZA的產物(8.23g，31.8mol)在THF(60ml)中的溶液。將反應混合物回流6小時，在0℃下用Na2SO410H2O停止反應。過濾除去無機物，蒸發THF，得到標題化合物；Rf＝0.10(僅用乙酸乙酯)。

2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1，3-二酮鹽酸鹽的制備

在環境溫度下，向在200ml燒瓶中的實施例ZA的產物(1.04g，4.02mol)和Pd(OH)2(8.5g)的溶液中加入EtOH(80.5ml)。在H2、室溫下將反應混合物攪拌15小時。過濾除去催化劑，蒸發EtOH，以定量產率得到2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1，3-二酮。

向2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1，3-二酮在EtOH(20ml)中的溶液中加入1MHCl的二噁烷溶液(10ml)。在室溫下攪拌1小時后，蒸發溶劑，得到標題化合物；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.76-1.79(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)，2.68(s，2H)，2.88-2.96(m，2H)，3.20-3.28(m，2H)，8.76(brs，1H)，9.01(brs，1H)，11.25(brs，1H)。

8-芐基-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯的制備

在環境溫度下，向實施例ZB的產物(5.06g，21.9mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中加入1NNaOH(50ml)和二碳酸二叔丁酯(6.14g，28.1mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液。將反應混合物攪拌5小時，用H2O停止反應并用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液用H2O和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發，得到標題化合物；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.49(s，9H)，1.50-1.70(m，6H)，2.25-2.40(m，2H)，2.45-2.55(m，2H)，3.10-3.40(m，4H)，3.50(s，2H)，7.24-7.31(m，5H)。

2-BOC-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷的制備

在環境溫度下，向在200ml燒瓶中的實施例ZD的產物(7.95g，24.0mol)和Pd(OH)2(2.4g)的溶液中加入EtOH(96ml)和乙酸(1.2ml)。在H2、室溫下將反應混合物攪拌15小時。過濾除去催化劑，蒸發EtOH，得到標題化合物；Rf＝0.05(僅用乙酸乙酯)。

參考文獻

[1] PCT Int. Appl., 2019029620, 14 Feb 2019

[2][中國發明,中國發明授權]CN200480006071.72-氰基吡咯并嘧啶和其藥學用途