3366-95-8 / 塞克硝唑的作用與用途

背景及概述^[1][2]

由SymbiomixTherapeutics公司研發的塞克硝唑(secnidazole)于2017年9月15日經美國FDA批準上市，商品名為Solosec。該藥用于治療成年女性的細菌性陰道炎(BV)，此前，塞克硝唑由羅納普朗克公司研發，于1980年首次在瑞士上市，隨后陸續在中國、法國等國家上市，臨床上主要用于治療由陰道毛滴引起的尿道炎和陰道炎、阿米巴病和藍氏賈弟鞭毛蟲病等。塞克硝唑血漿半衰期較長，可采用單一口服療法，一次口服塞克硝唑2g。塞克硝唑的中文化學名稱：1-(2-羥丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑；分子式：C7H11N3O3；分子量：185.18；CAS登記號：3366-95-8。目前，現有塞克硝唑的合成工藝為：在強酸或強堿條件下，通過2-甲基-5硝基咪唑與氯丙醇、環氧丙烷或環氧丙烷硫酸酯等反應得到塞克硝唑。上述工藝存在很多不足之處：例如，(1)需要用到大量腐蝕性強的酸，比如有毒的甲酸，發煙硫酸等，導致后續的回收處理工藝較繁瑣；(2)所用到的環氧丙烷沸點低，易揮發，不易操作；(3)反應原料2-甲基-5-硝基咪唑的利用率低；(4)所制備的塞克硝唑的收率低。

作用與用途^[3]

1）作用機制：與其他5-硝基咪唑類藥物相同，塞克硝唑被動擴散進入微生物體內，通過5-硝基基團的還原作用活化，由于其電子親和力比還原的鐵氧化還原蛋白大，從而妨礙正常的電子流。塞克硝唑對厭氧微生物有選擇性毒性，并具有低的抗兼性和需氧微生物的活性。可以選擇性地破壞靶細胞的DNA，使DNA斷裂、DNA雙螺旋空間結構解體，從而導致合成蛋白質模板功能的喪失，其細胞毒性與靶細胞DNA的胸腺嘧啶、腺嘌呤含量呈正比。

2）抗原蟲和抗菌作用　離體試驗結果表明，塞克硝唑與甲硝唑具有近似的抗陰道滴蟲和溶組織內阿米巴活性。對11株泌尿生殖道的陰道毛滴蟲(1株標準株，10株自患者體內分離得到)，兩者均有較好的抑制和殺滅作用。塞克硝唑和甲硝唑的最小抑菌濃度分別為0.7mg/L、0.60mg/L，最小殺蟲濃度分別為0.63mg/L、0.42mg/L。離體抗蘭伯鞭毛蟲屬試驗表明，塞克硝唑使蘭伯鞭毛蟲滋養體減少50%需要的量比甲硝唑低10倍。研究表明，塞克硝唑治療阿米巴屬引起的感染治愈率95%～100%，蘭氏賈第鞭毛蟲引起的感染治愈率89%～92%，泌尿生殖系統的毛滴蟲感染治愈率92%～100%。塞克硝唑和甲硝唑表現了近似的抗脆弱類桿菌活性，在對臨床分離的16種脆弱類桿菌的研究中發現，塞克硝唑抗菌譜及藥理作用與甲硝唑相似，低于替硝唑。

藥動學^[3]

1）吸收和分布　塞克硝唑口服吸收很好，和靜注無顯著差異。口服和靜注后均能快速分布全身，10分鐘可達最高血藥濃度的一半。但塞克硝唑在體內分布不廣泛，穩態分布容積小(49.2L)，在靶組織、器官內血藥濃度較高。蛋白結合率約15%。塞克硝唑可通過胎盤并能分泌至乳汁中。單劑量口服0.5～2g，生物利用度為(100±26)%，1次給藥后的最大血藥濃度(Cmax)為35.7～46.3mg/L，峰值時間(Tmax)為1.42～3小時。Cmax和濃度-時間曲線下面積(AUC)與劑量明顯相關。健康人口服單劑量的塞克硝唑2g后，24小時平均血漿濃度范圍是17.8～20.8mg/L，48小時是8.7～9.4mg/L，72小時是3.9～4.8mg/L。健康已婚女性受試者，單次使用塞克硝唑陰道泡騰片250，500，750mg后的Tmax分別為12.2，14.0，18.0小時，Cmax分別為3.58mg/L、5.42mg/L、8.00mg/L，AUC分別為103.52，190.99，296.92mg·h/L，與口服制劑相比吸收較慢，峰濃度較低，吸收量較少。說明泡騰片全身作用較小，不良反應也較小，局部殘留較多有利于發揮局部治療作用。多次使用塞克硝唑陰道泡騰片500mg后的Cmax=14.30mg/L，Tmax=11.6小時，AUC=520.14mg·h/L，Cmax和AUC與單次用藥相比明顯增大，說明該藥有一定的蓄積，多次用藥應引起注意。研究發現該藥的吸收量(AUC，Cmax)與劑量基本成正比，峰值時間(Tmax)隨劑量而延長，出現這一特殊情況，可能與陰道局部容積及局部體液的限制有關。

2）代謝和排泄　塞克硝唑主要在肝臟代謝，50%的藥物以原形從腎排出。主要代謝物為RP35843。塞克硝唑對肝細胞色素P450酶無誘導或抑制作用。塞克硝唑的t1/2β為17～29小時，比其他5-硝基咪唑類化合物長，如甲硝唑7～8小時、替硝唑12～13小時、奧硝唑13小時。由于塞克硝唑半衰期較長，可以單劑量給藥，提高患者的依從性。

臨床應用^[3]

1）阿米巴病　5-硝基咪唑類，包括塞克硝唑、甲硝唑、替硝唑和奧硝唑，是治療侵入性阿米巴病最有效、最常用的藥物，也用于治療腸外感染。臨床試驗通常按世界衛生組織定義的寄生蟲學根除和臨床痊愈的標準判斷治愈率。Botero報道，對100例有腹痛、痙攣、腹瀉、痢疾綜合征等癥狀的阿米巴病患者，以塞克硝唑單劑量2g治療，5和21天后進行臨床檢查，3小時和72小時進行不良反應評估。結果顯示，服用5天后結腸炎治愈率為83%，21天后為75%，寄生蟲治愈率(排泄物中無原生蟲囊)分別為88%和75%。其中17%的病例出現不良反應，多數較輕，包括腹痛、惡心、頭暈和金屬味覺等。在巴西進行的一項對38例非痢疾性阿米巴結腸炎患者的臨床試驗中，治愈率達97.4%，而安慰劑組(12例)治愈率僅8.3%。

2）賈第蟲病　塞克硝唑對賈第蟲病的治愈率在90%以上，與甲硝唑、替硝唑和奧硝唑的臨床結果相似。塞克硝唑與其他三種藥物相比，優勢在于單劑量給藥即可治愈。巴西研究人員進行了一項成人賈第蟲病患者的對照試驗(222例)，給予單劑量30mg/kg塞克硝唑或甲硝唑250mg，每日2次，連續5天，結果塞克硝唑組治愈率為92%，甲硝唑組治愈率為88.2%。

3）滴蟲病　毛滴蟲病由陰道毛滴蟲引起，是最常見的非病毒的性傳播疾病之一。5-硝基咪唑類是治療這些感染的最佳選擇。單劑量塞克硝唑2g，2～3天泌尿生殖系統的毛滴蟲患者寄生蟲根除率92.6%～95.6%，20天根除率高達100%，與單劑量2g甲硝唑(82%～97%)、替硝唑(81%～100%)的根除率相似。另有報道，50例陰道滴蟲患者口服單劑量塞克硝唑2g，治愈率94%，耐受性好，只有8例(16%)有輕度不良反應，如頭暈、惡心等。

4）細菌性陰道炎　細菌性陰道炎是常見的下陰道感染，發生率通常估計有5%～45%。在一項隨機雙盲陽性對照試驗中，細菌性陰道炎患者接受塞克硝唑單劑量2g(n=65)或替硝唑2g(n=64)治療。結果塞克硝唑和替硝唑的臨床恢復率分別為90.8%、87.5%，微生物學治愈率分別為81.5%、78.5%，療效基本相似；兩組的不良反應均較輕微，癥狀相似，與其他硝基咪唑類藥物的不良反應相同。另一臨床試驗報道，塞克硝唑單劑量2g，臨床治愈率83.3%，實驗室檢查治愈率為80.8%；而甲硝唑800mg/d連續給藥7天，治愈率分別為74.8%、68.7%。試驗結果說明塞克硝唑與甲硝唑相比，治療細菌性陰道炎效果較好，且單劑量用藥，簡單方便，耐受性和依從性較好。

安全性^[3]

大鼠急性毒性試驗結果表明，塞克硝唑毒性極低，半數致死量(LD50)約2.5g/kg。長期毒性試驗中，給狗按400mg/(kg·d)連續給藥1個月，耐受性良好；以200mg/(kg·d)連續給藥3個月后，表現有神經系統不良反應。給懷孕的小鼠、大鼠或兔使用塞克硝唑未發現致畸作用，但因其可通過胎盤并可分泌至乳汁中，妊娠前3個月及哺乳期婦女不宜服用。未觀察到塞克硝唑對雄性生殖力有影響。對塞克硝唑陰道泡騰片進行家兔陰道刺激性試驗，未見明顯的陰道刺激性反應。

耐受性及不良反應^[3]

塞克硝唑2g單劑量口服(或30mg/kg)耐受性良好。泡騰片外用單劑量125，250，500，750mg耐受性良好；250mg/d，連用7天，耐受性良好；500mg/d，連用7天，個別病例出現外陰輕微刺激。塞克硝唑口服常見不良反應如下：惡心、嘔吐、舌炎、厭食、上腹部疼痛和金屬樣異味等胃腸道反應，發生率約2%～10%；頭痛、頭暈，發生率約2%；部分患者出現輕度白細胞計數異常，但無臨床意義；部分阿米巴病患者血中尿素氮水平明顯增加，但仍在正常范圍內；偶見蕁麻疹，少見眼瞼和外陰水腫、皮膚紅斑、流涎、多汗、眩暈、感覺異常和共濟失調等。

用法^[3]

成人：治療腸阿米巴病，2g，一次頓服；治療肝阿米巴病，1.5g/次，一日1次，連服5日。

兒童：治療腸阿米巴病，參考成人劑量酌減；治療肝阿米巴病，口服30mg/kg，一日1次，連服5日。

制備^[1]

以2-甲基咪唑(1)為起始原料，在碳酸鉀的催化下與氯丙酮發生N-烴化反應，得到1-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙酮(2)，2經硝酸和五氧化二磷硝化得到1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)丙-2-酮(3)，3經硼氫化鈉還原得到塞克硝唑(secnidazole)。合成路線如下所示。

主要參考資料

[1] 塞克硝唑(Secnidazole，Solosec)

[2] CN201410002909.0合成塞克硝唑的方法及塞克硝唑

[3] 塞克硝唑的研究進展