34661-75-1烏拉地爾的臨床應用是什么

【概述】

烏拉地爾(Urapidil,URA)，化學名為6-[[3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙基]氨基]-1,3-二甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮，商品名:壓寧定(ebrantil),異名:優匹敵,為苯嗪唑取代的尿嘧啶。其作用機制為阻滯外周α1受體擴大血管，同時，對中樞5-HT1A受體有激活作用而起到降壓作用，屬于多靶點藥物，且具有起效快,效果顯著,不影響心率,不良反應少,長期使用無耐受性等特點,主要用于老年高血壓危象、妊娠高血壓綜合征、腦出血術后惡性高血壓和開胸術后患者高血壓等，是臨床上是治療重癥高血壓的首選藥物。

【作用機制】

URA是尿嘧啶的衍生物,商品名:壓寧定(ebrantil),異名:優匹敵,屬α1受體阻滯劑,且具有外周和中樞雙重作用機制:①選擇性阻滯交感神經突觸后α1受體,使外周血管阻力下降,血壓下降。②興奮中樞5-HT-1A受體,降低延髓心血管中樞的交感反饋調節而起降壓作用,且不會引起心動過速。

【制備方法】

1.烏拉地爾的逆相轉移催化制備法 在500mL三口燒瓶中，加入Na2CO3(53.3g，0.5mol)、β-CD4.0g和200mL水，攪拌至體系澄清，然后加入1-(2-甲氧基苯基)哌嗪鹽酸鹽(2)(57g，0.25mol)，加熱至95℃，分三批加入6-(3-氯丙基)氨基-1,3-二甲基尿嘧啶(1)(57.3g，0.248mol)，加料畢，繼續回流反應，TLC跟蹤反應至原料點基本消失，約需時間2~3h。然后，趁熱將反應液倒入50~60℃的水中，攪拌冷卻至室溫，析出白色固體，過濾，干燥得到產品80.0g，收率83.4%，純度97.8%。

2.反溶劑重結晶法純化烏拉地爾 將純度大于96%的烏拉地爾40g加入200mL二氯甲烷中，加熱溶解，趁熱抽濾，然后在1500r?min?1的攪拌速度下，將所得濾液迅速倒入1200mL的丙酮中，在7℃的溫度下結晶，收集析出的白色粉末，干燥，得到反溶劑重結晶產物37.0g，產品收率大于95.0%，純度大于98.5%。

圖1為烏拉地爾的合成路線

【臨床應用】　

1.各類高血壓

（1）原發性高血壓 URA對原發性高血壓降壓效果顯著,且URA對收縮壓降低作用更明顯,對心率的影響極小,不良反應發生率低,患者能耐受。

（2）重癥高血壓 使用URA后,SBP、DBP及HR與用藥前比較均有顯著性降低。且隨著用藥時間的延長,降壓效果越明顯,并不引起反射性心動過速,與硝普鈉、硝酸甘油和酚妥拉明等降壓藥比這是URA最大優點。

（3）高血壓急癥 URA的降壓作用起效快，且對各種原因引起的高血壓均有效。URA組病人癥狀改善較好,且無酚妥拉明組出現的直立性低血壓和面色潮紅、心悸等副作用。

（4）肺動脈高壓 α1受體廣泛存在于肺血管床,URA阻斷α1受體,降低肺動脈壓力,避免乏氧區血管擴張,不加重功能性動靜脈分流,以保持或增加動脈分壓。結果表明URA治療肺動脈高壓、心力衰竭、肺心病的總有效率為91.66%,P(O2)升高25.31%,平均肺動脈壓、肺毛嵌頓壓明顯降低,分別下降28.74%和35.62%。同時收縮壓和心率的乘積也降低,反映了心肌耗氧量降低,有利于心肌的保護。

2.各類心衰

（1）急性左心衰 URA 25 mg加生理鹽水10 mL,iv,5min。以后將URA 112.5 mg加5%葡萄糖500 mL,靜滴。結果URA可顯著降低急性左心衰患者的SBP,DBP和HR及SBP和HR的乘積。給藥后5～15 min血壓即明顯下降,到60 min時下降至最低點,較用藥前SBP、DBP分別下降26.8%、24.6%,左室收縮功能大都有顯著改善。有報道,URA在治療急性左心衰時療效明顯優于硝酸甘油,69例病人中URA總有效率為97%,硝酸甘油為80%。且URA副作用小。

（2）充血性心力衰竭(CHF) URA12.5～25 mg+生理鹽水20 mL,iv,3～5 min,繼以50～100 mg URA+ 5%葡萄糖250～500 mL靜滴。結果URA改善充血性心力衰竭患者的心功能有效率達92%,臨床癥狀明顯好轉,同時URA直接擴張腎血管,增加腎血管灌注,改善腎功能,從而使心衰糾正后血、尿β2-MG下降。

3.肺心病 URA是α1受體阻滯劑,具有減輕動脈和靜脈血管張力的雙重功效,可減輕心臟前后負荷,使外周血管阻力、肺動脈壓、肺毛細血管楔壓明顯下降,心率亦下降。

4.圍手術期高血壓

（1）圍拔管期高血壓 60例全麻病人隨機分為A、B、C三組,分別于拔管前2 min靜注URA0.2 mg/kg(A組),0.4 mg/kg(B組)和生理鹽水(C組)。結果C組拔管及拔管后SBP、DBP、HR均明顯升高,A組和B組使用URA后SBP、DBP和RPP升高受到抑制,使用0.4 mg/kgURA效果最好,且較好地預防拔管時HR的增快。單次靜注URA 1～5 min后出現降壓作用,其降壓速度及程度與給藥速度及劑量有關。

（2）全麻手術氣管插管 24例既往有高血壓(Ⅰ～Ⅱ期)病史的手術病人隨機分用藥組和對照組,誘導前用藥組靜注URA0.5 mg/kg,對照組靜注生理鹽水。結果URA用后1分鐘SBP、DBP、MAP即開始下降,5分鐘內趨于穩定。同時沒有增快HR,因此RPP也隨之降低。由此可見,URA可有效地預防高血壓病人氣管插管時的心血管反應。

（3）心臟瓣膜替換術 22例在體循環下行心臟瓣膜替換術的風濕性心臟瓣膜疾病病人,出現體外循環后血壓升高,分別用URA和硝普鈉降壓。結果顯示兩組病人的SBP、DBP、MAP均能降至臨床滿意程度,URA組HR變化不大,而硝普鈉組HR在給藥后明顯加快。

（4）冠狀動脈旁路移植術 CPB中應用尼卡地平或URA控制血壓,具有起效快,不影響CPB中靜脈容量血管床,心臟自動復跳率高,停機后心率穩定,SV(每搏量)和CI(心指數)明顯增加,機體氧供、氧耗平衡維持良好等優點,并可減少液體和庫血的輸入量。

（5）妊高癥剖腹產 30例妊高癥病人隨機分成治療組和對照組,分別靜滴URA 0.5 mg/kg和生理鹽水10 mL。結果URA用藥后1、3、5 min SBP分別下降16.3%、18.2%、12.5%;DBP分別下降15.1%、17.4%、20.3%。心率變化不大。證實URA既平穩降壓,又不引起反射性心率加快,故可降低心肌耗氧,改善心功能,改善胎盤供血,增加妊高癥患者硬膜麻醉下剖宮產的安全性。

（6）高血壓腦出血手術 高血壓腦出血開顱手術20例。將URA25 mg稀釋于10 mL生理鹽水靜注,若5 min后效果不明顯可再注射25 mg,必要時將125 mg溶于125 mL液體中靜滴。結果URA使用后SBP、DBP明顯下降(P< 0.05)血壓無反跳現象,心率無明顯改變,ECG異常者亦無明顯惡化。另外,URA不增加顱內壓,尤適于高血壓腦出血手術患者。

（7）甲狀腺切除術 原發性甲亢患者24例,隨機分用藥組和對照組。其中URA組病人于切皮前靜脈注射URA0.5 mg/kg,其余操作兩組一致。結果URA患者的SBP、DBP、RPP明顯比對照組平穩,對HR影響較小。URA能有效預防甲狀腺次全切除手術中的高血壓反應,因而能增加甲亢病人圍術期的安全性。在甲狀腺手術中URA合用美托洛爾效果更理想。 另外,在心臟直視術、腎移植手術和腎上腺手術、喉顯微手術等圍術期過程中以URA控制高血壓均取得滿意效果。有人專門研究對于圍術期老年人高血壓URA的用量,結果表明推注10 mg較為適合。最近國外有報道在急性心肌梗塞病人做完心臟支架術后應用URA可明顯改善心肌灌流及左心室功能的恢復。

5.用于輔助體外循環降溫 URA可改善外周循環,改善組織灌注及供氧,有助縮小機體中心和外周溫度,防止酸中毒。URA用量0.5～1.0 mg/kg效果較為滿意。

6.良性前列腺肥大 在觀察口服URA治療高血壓病人時,6例患者伴前列腺肥大,治療后排尿困難等癥狀得到緩解。

7.神經原性膀胱功能障礙 URA改善神經原性膀胱功能障礙病人的排泄功能是十分有效的,且副作用少(治療組出現2例,安慰劑組6例)。

【不良反應及禁忌癥】

URA使用后可能出現一些短暫性的低血壓反應,如頭疼、頭暈、惡心等,發生率低,患者能耐受,無嚴重不良反應。主動脈狹窄或動靜脈分流患者(血流動力學無效的透析分流除外)禁用。哺乳期婦女禁用。

【主要參考資料】

[1]譚少玲,薛秀清,肖小燕,黃少華.烏拉地爾的臨床應用及研究進展[J].廣東藥學院學報,2001(01):28-31.

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[3]周軍紅. 烏拉地爾的合成及多晶型分析[D].天津大學,2006.