347-54-6/5-氟水楊醛的制備及應用

背景及概述^[1][2]

5?氟水楊醛可用作醫藥、香料和染料等有機合成的中間體，也是合成SalenMn催化劑的原料，后者在分子生物學及不對稱催化合成中應用廣泛。關于本品的合成報道較少。有研究用對硝基氯苯經氟代制得對硝基氟苯，經氯化銨、鐵粉還原得對氟苯胺，在亞硝酸鈉作用下轉化為重氮鹽，然后在酸性條件下水解得對氟苯酚，經改進的Duff 反應制得5-氟水楊醛，收率55％，克服了文獻用Reimer-Tiemann 反應收率過低(7.8％) 的不足。改進后的工藝總收率可達23％，工藝操作簡便，成本較低，應用前景較好。

制備^{[1] [2]}

方法1：5?氟水楊醛(1)的制備方法，如下圖1所示，其包含下述步驟：a.用對硝基氯苯氟化制備對硝基氟苯；b.用對硝基氟苯制備對氟苯胺；c.用對氟苯胺酸化制備對氟苯酚；d.用對氟苯酚制備5?氟水楊醛。

步驟一

氟化鉀(50.0g)和無水甲醇(100ml)加至500ml三頸瓶中。接上帶干燥管的冷凝管，攪拌下加熱回流，使其盡量分散成細顆粒以增大表面積。1.5h后稍冷，加入經無水氯化鈣干燥的甲苯(100ml)。常壓蒸去甲醇、甲苯及少量水(約60ml)，加入環丁砜(125ml)，常壓蒸至160 ℃，冷卻后用循環水泵減壓蒸至160℃。整個蒸餾過程中均用裝有干燥劑的干燥管與外界相通以防水分進入體系，得到的活化氟化鉀冷卻后待用。環丁砜(150ml)加至裝有回流冷凝管及機械攪拌裝置的500ml 三頸瓶中。加入活化氟化鉀(28.0g，0.5mol)和2(32.0g，0.2mol)，攪拌下加熱至235～240℃反應6h。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓蒸 餾，收集88～90℃/2kPa(88～90℃/2kPa)的餾分，得淡黃色液體對硝基氟苯(21.5g，75％)。冷凍固化后測得mp19～20℃(21～21.5℃)。繼續蒸餾可回收溶劑環丁砜(121ml)，回收率81％。

步驟二

水(60ml)、氯化銨(11.1g，0.2mol)和鐵粉(11.2g，0.2mol)加至裝有滴液漏斗、回流冷凝管、攪拌裝置和溫度計的250ml四頸瓶中。加熱到95℃，攪拌下滴加對硝基氟苯(21.5g，0.15mol)，1h內滴畢。保溫反應3h，冷卻到30℃，加入氯仿(75ml)，攪拌后抽濾。濾液分出有機相，用無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液蒸去溶劑，剩余物減壓蒸餾，收集80～84℃/2kPa的餾分，得對氟苯胺(12.2g，72％)。

步驟三

水(100ml)和濃硫酸(7ml)加至裝有滴液漏斗、攪拌裝置及溫度計 的250ml三頸瓶中。冰水浴冷卻至0～5℃，滴加對氟苯胺(12.2g， 0.11mol)，得白色懸濁液。繼續加入亞硝酸鈉(8.7g，0.11mol)的水 溶液(25ml)。于6～9℃反應1h，得對氟苯重氮鹽溶液。另將濃硫酸 (37ml)和水(34ml)的混合物加至裝有水蒸氣蒸餾裝置、溫度計和攪拌 的500ml三頸瓶內。油浴加熱至150℃，緩慢滴加如上所得對氟苯重 氮鹽溶液，1.5h內滴畢，生成的對氟苯酚共沸蒸餾隨水一起蒸出。滴畢繼續蒸餾30min，蒸餾過程中應隨時補加水，蒸出物用二氯甲烷 (500ml×4)萃取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液蒸去 溶劑，得淡黃色固體粉末對氟苯酚(9.5g，78％)，mp47～48℃。

步驟四

將對氟苯酚(9.50g，0.085mol)、乙酸(30ml)、乙酐(15ml)和六亞甲基四胺(HMT，20.5g，0.15mol)加至裝有攪拌回流裝置的250ml 三頸瓶中。1h內攪拌升溫至110℃，加入多聚甲醛(2.55g，0.085mol)，升溫至130～140℃反應3h。冷卻至105℃，加入水(100ml)和濃硫酸(16ml)混合物。回流30min，冷卻后水蒸氣蒸餾30min，蒸出物用乙酸乙酯(100ml×4)萃取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥后過濾，濾 液蒸去溶劑及乙酸，剩余物用少量乙酸乙酯重結晶，得白色針狀固體 5?氟水楊醛(6.53g，55％)，mp83～85℃。純度98.5％。mp 83～85℃(文獻：82℃)。純度 98.5％ [HPLC 法：色譜柱戴安C₁₈ 柱，流動相甲醇-水 (1：1)，檢測波長254 nm，柱溫25℃，流速1.5 ml/min]。

方法2：一種5?氟水楊醛的制備方法，其包含下述步驟：

a.用對硝基氯苯氟化制備對硝基氟苯；

b.用對硝基氟苯制備對氟苯胺；

c.用對氟苯胺酸化制備對氟苯酚；

d.用對氟苯酚制備5?氟水楊醛。其中，步驟c中利用duff反應制備5?氟水楊醛。

應用^[3]

5-氟水楊醛可作為原料合成雙-(5一氟水楊醛)縮鄰苯二胺雙席夫堿。水楊醛縮二苯胺類雙席夫堿與單席夫堿相比，具有更大的共軛體系，且在合成上具有更大的靈活性及更強配位能力，其良好的電子轉移性質對其NLO性能的研究已受到重視。通過對其配體的合理設計及與金屬的適當組合，可使席夫堿配合物具有較大的偶極，并發生金屬到配體的電荷轉移(MLCT)或配體內部的電荷轉移，有可能具有較大的非線性光學效應。采用在冰浴合成，將5-氟水楊醛和鄰苯二胺縮合得到了新型雙-(5-氟水楊醛)縮鄰苯二胺雙席夫堿，產率達88％。具體步驟如下：

1）配體的合成：稱取2 mmol 5-氟水楊醛和1 mmol鄰苯二胺，分別溶于5 mL無水乙醇，置于50 mL圓底燒瓶，冰浴下反應1 h，得到固體沉淀。反應完成后，固體分別用少量95％乙醇，無水乙醚洗滌，干燥，得縮合產物。用乙酸乙酯重結晶，得長針狀晶體。

2）2-氯4-氟苯甲醛縮鄰苯二胺的合成：稱取2 mmol 2一氯4氟苯甲醛、l mmo鄰苯二胺，分別溶于5 mL無水乙醇溶液，置于50 mL圓底燒瓶，冰浴下反應4 h，得到同體沉淀。反應完成后，固體分別用少量95％乙醇，無水乙醚洗滌，干燥，得縮合產物，產率85％。

3）配合物的合成：將等物質的量的醋酸鋅和Schiff堿配體分別溶于一定量的乙醇溶液，回流溫度下攪拌，反應約40 min。有黃色沉淀析出，過濾，用乙醇溶液洗滌。配合物微溶于甲醇、乙醇、氯仿，能溶于DMF、DMSO。

主要參考資料

[1] CN201010617976.5 5-氟水楊醛的制備方法

[2]汪碩鰲,陳紅飆,申理滔,林原斌.5-氟水楊醛的制備[J].中國醫藥工業雜志,2010,41(08):564-565.

[3] 洪涌, 肖靜怡, 黃可龍, 等. 雙-(5-氟水楊醛) 縮鄰苯二胺雙席夫堿及其鋅配合物的結構和熒光性能[J]. Chinese Journal of Applied Chemistry, 2009, 26(5): 607-612.