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4,4-二氟乙酰乙酸乙酯，又名4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯，英文名Ethyl4,4-difluoro-3-oxobutanoate，CAS號(hào)352-24-9，分子式C6H8F2O3，分子量166.12，密度1.191g/cm3，沸點(diǎn)170.1℃(760mmHg)，閃點(diǎn)55.7℃，蒸汽壓1.49mmHg(25℃)。
4,4-二氟乙酰乙酸乙酯是一種重要的農(nóng)藥和醫(yī)藥中間體，可用于制備氟唑環(huán)菌胺(Sedaxane)、苯并烯氟菌唑(Solatenol，Benzovindiflupyr)、吡唑萘菌胺(Isopyrazam)，、氟唑菌酰胺(Fluxapyroxad)和聯(lián)苯吡菌胺(Bixafen)。
近年來，含二氟甲基化合物在醫(yī)藥、農(nóng)藥創(chuàng)制中的應(yīng)用引起了廣泛的關(guān)注，二氟甲基比三氟甲基更能顯著地增強(qiáng)有機(jī)分子化合物的生理活性，在很多生物有機(jī)分子中起到重要作用。主要因?yàn)槎谆吮憩F(xiàn)出氟原子的模擬效應(yīng)和阻礙效應(yīng)以外，還表現(xiàn)在二氟甲基中的氫原子還可以作為氫鍵供體，進(jìn)一步提高藥物的藥效，同時(shí)與氫離子相比，氟離子是一個(gè)很好的離去基團(tuán)，在有機(jī)分子中氟原子往往可以作為離去基團(tuán)而達(dá)到生物體內(nèi)酶與含氟底物的相互結(jié)合，從而產(chǎn)生明顯的生理效果。
25℃下往反應(yīng)器中將加入200mL無水乙醇，再加入510g(1.5mol)20％乙醇鈉乙醇溶液，冷卻反應(yīng)液至5～10℃。然后開始滴加105.6g(1.2mol)乙酸乙酯和124g(1.0mol)二氟乙酸乙酯的混合液，控制溫度10～20℃。加完后升溫至60℃反應(yīng)2小時(shí)，然后冷卻反應(yīng)液至10～15℃。往反應(yīng)液中滴加166.6g(1.7mol)濃硫酸，控制溫度20～30℃，滴完后30℃下反應(yīng)2.5小時(shí)，得到含硫酸鈉沉淀物的混濁液。
硫酸鈉沉淀物通過過濾除去，濾餅用乙酸乙酯洗滌，得到的濾液進(jìn)行減壓精餾，得到149.7g4,4-二氟乙酰乙酸乙酯，收率為90.2％(以二氟乙酸乙酯計(jì))，純度為95.2％。
在一500ml的四口燒瓶中，加入68.0g乙醇鈉、266.5g乙酸乙酯，攪拌，反應(yīng)瓶用乙醇浴冷卻至-5～-10℃，并在此溫度下，在6h內(nèi)通入98g二氟乙酰氟。二氟乙酰氟加完后，撤去乙醇浴，自然升溫至20～25℃，并在此溫度下保溫2h。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液加18％的鹽酸酸化，調(diào)pH值至2～3，分層，水層用300ml二氯甲烷萃取二次，合并有機(jī)層。經(jīng)分析，有機(jī)層中產(chǎn)物有二氟乙酸乙酯與4，4-二氟乙酰乙酸乙酯，二氟乙酸乙酯的選擇性為71.2％，4，4-二氟乙酰乙酸乙酯的選擇性為23.7％，兩者的比例為3.0∶1。
一種一鍋法合成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的方法，包括以下步驟：在二甲苯中，4,4-二氟乙酰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯在加熱和金屬羧酸鹽催化下進(jìn)行縮合反應(yīng)，降溫后滴加甲基肼水溶液，再升溫進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，所得關(guān)環(huán)反應(yīng)液經(jīng)皂化、酸化，得到3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。該方法工藝設(shè)計(jì)合理、收率高、工藝操作簡(jiǎn)單、成本較低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[1][中國(guó)發(fā)明]CN201611190651.7一種4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的制備方法
[2] [中國(guó)發(fā)明] CN201110098241.0 一種4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的合成方法
[3] CN201711391932.3一鍋法合成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的方法