37413-91-5 / 21-羥基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的制備

背景及概述^[1][2]

醋酸四烯物及其衍生物是合成地塞米松、布地奈德及倍他米松等甾體類藥物非常重要的中間體。醋酸四烯物英文名稱是：TetraeneAcetate，全稱是：21-hydroxy-1，4，9(11)，16-pregnatetraene-3，20-dione-21-acetate。化學名稱是：21-羥基-1，4，9(11)，16-孕甾四烯-3，20-二酮-21-醋酸酯。醋酸四烯物粗品中含有10％左右的雜質。醋酸四烯物的傳統合成路線中，一般以17位乙酰基的甾體中間體為原料，經過碘代、酯化得到21位醋酸酯基，這種方法采用的原料較昂貴，生產成本高。

目前有的生產廠家用甲醇重結晶的方法來精制醋酸四烯物，但是，甲醇毒性很大，而且甲醇精制方法溶劑用量很大，雖然精制后甲醇可以回收，但是，甲醇的揮發性很大，因此難免有較大量的甲醇流失，回收母液所剩下的殘液較多，而且粘糊，精制過程給生產工人帶來一定的身體危害，也給環境造成不良的影響。為了保障工人的身體健康，保護環境，提高產品質量，滿足國內外客戶的需求，需要篩選出一種經濟可行而且比較環保的精制工藝方法，以獲取高含量的醋酸四烯物。

應用^[1]

醋酸四烯物(21-羥基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯,3TR)是合成曲安奈德、地塞米松、布地奈德等甾體藥物的重要中間體，市場需求量較大。

制備^[1,3,4]

方法1：一種曲安奈德系列產品中間體醋酸四烯物的精制工藝方法，篩選出重結晶溶劑，以醋酸四烯物粗品為原料，用體積百分含量10％～90％的乙醇水溶液加熱回流，冷卻，過濾，干燥，得醋酸四烯物干粗品，再在醋酸四烯物干粗品中加入乙酸乙酯∶四氫呋喃＝1∶100～100∶1 (體積比)的混合溶劑加熱進行全溶，再加入活性炭加熱脫色30分鐘，過濾除去活性炭，濃縮，冷卻結晶，過濾，干燥，得醋酸四烯物精品。

上述過濾得到的乙醇水溶液母液，經過常壓或者減壓蒸餾可以回收乙醇水溶液，并且加以重復使用。乙酸乙酯和四氫呋喃混合溶劑母液經過常壓或者減壓蒸餾可以回收乙酸乙酯和四氫呋喃混合溶劑，并且也加以重復使用。回收母液殘液經過冷卻結晶還可以回收部分的醋酸四烯物粗品。

方法2：以1，4，9(11)-三烯-雄甾-3，17-二酮(即化合物I)為原料，依次經炔化反應、酯化反應、上溴脫溴反應和置換消除反應幾個反應步驟來制備醋酸四烯物，其反應路線如下：

制備方法，包括以下步驟：

第一步：炔化反應制備化合物II。反應過程為：氬氣保護下，氫氧化鉀加入四氫呋喃中，通入乙炔，0～10℃滴加丙酮。滴畢，35～40℃反應2h。降溫至-5℃，1，4，9(11)-三烯-雄甾-3，17-二酮(化合物I)溶于四氫呋喃中滴加至反應體系中，控溫-5～5℃。滴畢，-5～5℃反應15h。反應完畢，加水淬滅。加稀硫酸調節PH＝3～4。過濾，濾餅以四氫呋喃洗滌，合并濾液。減壓蒸去四氫呋喃，加水水析，過濾，烘干得化合物II。

第二步：酯化反應制備化合物III。反應過程為：氬氣保護下，化合物II加入二氯甲烷中，加入4-二甲胺基吡啶，三乙胺，醋酐，回流7h。TLC檢測反應終點，反應完畢，減壓濃縮出二氯甲烷。冰水浴下滴加甲醇，室溫攪拌30min。減壓濃縮出大部分甲醇，冷至室溫。冰水水析。過濾，烘干得化合物III。

第三步：上溴脫溴反應制備化合物V。反應過程為：將化合物III加入溶劑中，加入水，加入催化劑，分批次加入溴代試劑，第一次控溫0～40℃，TLC檢測，反應完畢，得化合物IV的溶液。氬氣保護下向上述化合物IV的溶液中加入還原劑的水溶液，第二次控溫10～50℃，反應1h。減壓濃縮出溶劑，降溫至0 ～5℃，攪拌1h。過濾，45℃干燥24h得化合物V。

第四步：置換消除反應制備醋酸四烯物VI反應過程為：氬氣保護下，化合物V中加入溶劑中，加入冰醋酸，無水醋酸鉀或無水醋酸鈉，控溫100～150℃反應5h。TLC檢測反應完全后，加入乙酸乙酯10V稀釋反應液，降至常溫，攪拌0.5h，過濾，5V乙酸乙酯洗滌濾餅，減壓蒸去溶劑。10V冰水水析，過濾，60℃烘干得化合物VI的粗品。

方法3：一種醋酸四烯物的制備方法。所述醋酸四烯物為21-羥基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯。該方法為：在惰性氣體保護下，將原料17-炔孕甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮-17-羥基醋酸酯在催化劑醋酸鈀和氧化劑對苯醌的作用下，在有機溶劑中反應生成中間體18-羥基孕甾-1,4,9(11),17-四烯-3,19-二酮-18-醋酸酯，再用1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯處理得到醋酸四烯物(21-羥基孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮-21-醋酸酯)，以下列反應式所示：

所述原料17-炔孕甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮-17-羥基醋酸酯與醋酸鈀、對苯醌的摩爾比為1：0.005～0.1：1～2；優選的，原料17-炔孕甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮-17-羥基醋酸酯與醋酸鈀、對苯醌的摩爾比為1：0.02：1.1。所述溶劑選自四氫呋喃、甲醇、丙酮、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜，優選為甲醇所述有機溶劑的用量以原料17-炔孕甾-1,4,9(11)-三烯-3-酮-17-羥基醋酸酯計為4～5L/mol。進一步，所述的反應溫度選自0℃～60℃，優選為30℃。反應時間一般為3h～6h，優選為6h。

主要參考資料

[1] CN200910102163.X曲安奈德系列產品中間體醋酸四烯物的精制工藝方法

[2] CN201510992117.7醋酸四烯物及其衍生物的制備方法

[3] CN201711255248.2一種醋酸四烯物的制備方法

[4] CN201810902515.9一種醋酸四烯物的制備方法