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舒林酸 (Sulindac)是一種療效顯著的治療結(jié)腸性息肉病的非甾體抗炎藥。從結(jié)構(gòu)看，舒林酸屬亞砜類藥物，本身對于風濕性、類風濕病關(guān)節(jié)炎并無藥效，但其可被肝臟酶轉(zhuǎn)化成具有抑制前列腺素合成的硫化物，亦可經(jīng)體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為具有治療結(jié)腸性息肉和抑制早期癌癥惡化作用的砜類化合物。舒林酸是一個活性極小的前體藥，進入人體后代謝為有活性的硫化物，其能夠抑制環(huán)氧酶，減少前列腺素的合成，從而具有鎮(zhèn)痛、抗炎和解熱作用。對腎臟血流量和腎功能影響較小。適用于各種慢性關(guān)節(jié)炎（如風濕性關(guān)節(jié)炎、變形性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、肩關(guān)節(jié)周圍炎等)的消炎、鎮(zhèn)痛。尤其對老年人、腎血流量有潛在不足者；各種原因引起疼痛，如痛經(jīng)、牙痛、外傷和手術(shù)后疼痛等；輕中度癌性疼痛。
關(guān)于舒林酸的合成，國內(nèi)外報道較多的是以對氟苯甲醛為原料：
首先，在堿性條件下，對氟苯甲醛與丙酸酐經(jīng) Claisen 縮合得對氟-α-甲基肉桂酸；
第二步，對氟-α-甲基肉桂酸在乙醇中用 5%Pd／C 催化加氫得對氟-α-甲基氫化肉桂酸；
第三步，在大量多聚磷酸存在下，對氟-α-甲基氫化肉桂酸成環(huán)，得 6-氟-2-甲基茚酮；
第四步， 6-氟-2-甲基茚酮與氰乙酸縮合、水解制得 5-氟-2-甲基-3-茚乙酸；然后，與對甲硫基苯甲醛在大量甲醇鈉-甲醇溶液中縮合制得 5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫基苯亞甲基)-3-茚乙酸；
最后，在甲醇和丙酮的混合溶劑中， 以高碘酸鈉為氧化劑氧化 5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫基苯亞甲基)-3-茚乙酸得舒林酸。
此路線的具有明顯的缺點：第二步需要使用貴金屬 Pd 催化加氫；第三步使用大量多聚磷酸成環(huán)，反應(yīng)完畢加水處理，導(dǎo)致產(chǎn)生大量含磷廢水，帶來環(huán)境污染，而且反應(yīng)不完全有雜質(zhì)生成，產(chǎn)物不純；第五步使用大量甲醇鈉-甲醇溶液，反應(yīng)完畢加入水中，大量甲醇無法回收利用，廢水 COD 大大增高；最后一步使用昂貴的高碘酸鈉為氧化劑，成本高。
借鑒合成 2-(4-氟芐基)-2-丙二酸的相關(guān)報道，設(shè)計出一條新的合成舒林酸中間體 6-氟-2-甲基茚酮 (7) 的路線：
以對氟氯芐 (2) 為起始原料，首先，在甲醇鈉-甲醇液中，化合物 (2) 與甲基丙二酸二乙酯縮合， 得相應(yīng)的二酯 (3) ；
然后， 二酯在 KOH 溶液中水解， 得 2-(4-氟芐基)-2-甲基丙二酸 (4) ；第三步，鑒于同一個碳上含有兩個羧酸的化合物具不穩(wěn)定性，故在無溶劑情況下高溫脫羧，得 3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸 (5) ；根據(jù)文獻報道，化合物 (5) 在多聚磷酸作用下可成環(huán)，經(jīng)多次重復(fù)實驗驗證，反應(yīng)雖可進行，但是無法通過改變反應(yīng)條件而使反應(yīng)完全，產(chǎn)率不會超過 70%，在此，通過 Friedel-Crafts酰基化來實現(xiàn)化合物 (5) 的成環(huán)，即化合物 (5) 與過量 SOCl2 酰氯化，得 3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酰氯(6) ；然后，化合物 (6) 通過分子內(nèi) Friedel-Crafts 酰基化反應(yīng)得 6-氟-2-甲基茚酮 (7) ，此路線收率高，產(chǎn)品純度好。由化合物 (2) 經(jīng)多步制得化合物 (7) 的總收率為 56.9%。
然后，以乙酸銨為催化劑，化合物 (7) 與氰乙酸縮合得 2-氰基-2-(6-氟-2-甲基-3-茚)乙酸 (8)，化合物(8) 直接在堿性條件下水解得 5-氟-2-甲基-3-茚乙酸 (9)，收率 89.9%；在文獻報道的反應(yīng)條件下，化合物 (9) 與對甲硫基苯甲醛在甲醇鈉-甲醇液縮合，得 5-氟-2-甲基-1-(4-甲硫苯亞甲基)-3-茚乙酸 (10) ，產(chǎn)率 83.6%；最后，用雙氧水代替高碘酸鈉作為氧化劑，氧化化合物 (10) 得舒林酸 (1) ，產(chǎn)率 95.5%。具體如圖：
觀察舒林酸對胃癌BGC-823細胞增殖、凋亡的影響，探討其作用機制。方法將不同濃度 的舒林酸體外作用于人胃癌BGC-823細胞，采用倒置顯微鏡觀察BGC-823細胞形態(tài)改變，四甲基偶氮唑藍（MTT）比色法檢測胃癌細胞增殖，流式細 胞儀檢測胃癌細胞周期分布及凋亡，透射電鏡觀察凋亡，免疫組化檢測ki-67、bcl-2及環(huán)氧合酶-2（COX-2）蛋白的表達。結(jié)果舒林酸作用后，細 胞偽足回縮，變小、變圓，排列松散或聚集成團，出現(xiàn)懸浮現(xiàn)象，瘤巨細胞減少或不見瘤巨細胞。舒林酸可抑制BGC-823細胞增殖，使G0／G1期細胞比例 增高，S期細胞比例降低。1．2mmol／L舒林酸作用48h，G0／G1期細胞增至93．8％，S期細胞比例降至3．4％。舒林酸作用后，細胞凋亡率顯 著上升，1．2mmol／L舒林酸作用48h，細胞凋亡率升至54．9％，而ki-67、bcl-2及COX-2蛋白表達陽性率顯著降低；透射電鏡可觀察 到細胞凋亡的形態(tài)特征及凋亡小體。上述作用均呈時間和劑量依賴性。結(jié)論舒林酸可抑制胃癌BGC--823細胞體外生長，其機制涉及影響細胞周期分布、誘導(dǎo)細胞凋亡及抑制ki-67、bcl-2及COX-2蛋白的表達。
在體外對舒林酸抗人胃腺癌細胞增殖和凋亡誘導(dǎo)作用及其機制進行初步研究.方法采用人胃腺癌細胞株MKN45,MKN28作為研究對象.體外藥物敏感試驗(MTT)檢測不同濃度和作用時間的舒林酸對細胞的增殖抑制效應(yīng);分別用Hoechst33258細胞核熒光染色、透射電鏡和DNA瓊脂糖凝膠電泳觀察舒林酸誘導(dǎo)的細胞凋亡改變;應(yīng)用Western斑點免疫印跡法觀察經(jīng)舒林酸2mmol·L-1和4mmol·L-1作用24 h后細胞內(nèi)環(huán)氧化酶-2(COX-2)和凋亡抑制蛋白Bcl-2表達程度的變化.結(jié)果舒林酸對人胃腺癌細胞MKN45,MKN28的殺傷率隨著劑量的增大和作用時間的延長而增加,舒林酸對不同類型的細胞殺傷率不同。
舒林酸能夠誘導(dǎo)人胃腺癌細胞MKN45,MKN28產(chǎn)生凋亡,凋亡誘導(dǎo)作用的強弱同樣具有時間和劑量依賴性,而且對不同類型胃癌細胞的凋亡誘導(dǎo)效應(yīng)有顯著差異.經(jīng)舒林酸2 mmol·L-1和4 mmol·L-1作用24 h后,MKN45細胞內(nèi)COX-2和Bcl-2蛋白比未經(jīng)舒林酸作用的細胞表達明顯減少,而MKN28細胞內(nèi)COX-2和Bcl-2蛋白的表達未出現(xiàn)明顯變化.結(jié)論舒林酸在體外對人胃腺癌細胞株MKN45和MKN28有良好的增殖抑制作用,誘導(dǎo)凋亡是其抑制胃癌細胞增殖的重要作用機制.舒林酸對人胃腺癌細胞的抑制和凋亡誘導(dǎo)作用與其抑制細胞內(nèi)環(huán)氧化酶-2,并進而抑制Bcl-2的表達有關(guān),并可能與胃癌細胞的分化狀態(tài)有關(guān).
觀察長期服用舒林酸對家族性腺瘤性息肉病(FAP)患者結(jié)直腸腺瘤消退的作用及其安全性。方法FAP患者口服舒林酸400mg/d,12個月內(nèi)每3個月結(jié)腸鏡復(fù)查一次,觀察結(jié)直腸息肉的變化。對有效者,繼續(xù)服用舒林酸維持治療,維持劑量按300mg/d到200mg/d到150mg/d依次減少。減藥中如果腺瘤數(shù)目增加,則將藥量增至上一劑量。結(jié)果18例FAP患者在治療12個月后結(jié)直腸內(nèi)息肉顯著減少,平均維持治療時間為(35.5±17.7)個月。最后一次復(fù)查時息肉數(shù)目均較治療前明顯減少[從治療前的(854±920)個降到(13±20)個](P0.01)。
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