38304-91-5 / 米諾地爾的合成工藝介紹

【背景及概述】^[1][2][3]

米諾地爾(minoxidil)是由普強公司在20世紀60年代率先推出的鉀通道開放劑，具有強烈的擴張血管作用，主要用于治療重度、頑固性高血壓，臨床上已應用多年，它的副作用之一即為口服后引起多毛癥。早在八十年代初期,即有一些醫院利用此副作用,將米諾地爾片劑粉碎并用適當的溶劑溶解,制成局部使用的溶液或軟膏，給脫發病人外用，但這些制劑在其療效和安全性上缺少系統性的研究和結論。1987年美國FDA批準2%米諾地爾溶液在美國上市，商品名Rogaine,，用于治療男性脫發；1996年美國食品藥品管理局(FDA)批準普強公司生產米諾地爾搽劑用于治療斑禿和雄激素性脫發，隨后法國和英國等歐洲國家也開始上市銷售，自從1986年均月2%米諾地爾溶液在加拿大上市以來，它在安全性方面有良好的口碑，在大約24500名使用者中副作用的發生率低于2%，并且沒有發生嚴重的副作用，近年我國也有5%和2%的米諾地爾制劑用于臨床。

米諾地爾是鉀通道激活劑，可阻止鈣的內流。因鈣存在時，表皮生長因子抑制毛發生長，故米諾地爾可減輕表皮生長因子誘導的生長抑制，使毛發生長加快。擴張血管，降低外周阻力。因其有強大的對小血管擴張作用，改善皮膚局部微循環，增加皮膚供血量，延長上皮細胞存活時間，使毛囊周圍淋巴細胞浸潤消失，促使毛發生長，使毳毛變為終毛。血壓正常及未經過治療的高血壓患者局部使用時，沒有顯示出由于米諾地爾吸收而引起的全身作用。

【規格】^[2][4]

米諾地爾溶液：1%，2%，5%

米諾地爾搽劑：1%，2%，5%

米諾地爾凝膠：2%

片劑：2.5 mg

【用法用量】^[2][4]

米諾地爾溶液/搽劑/凝膠：外用適量，涂搽于患處。一日3～5次，局部按摩3～5 分鐘，每天總用量不超過2mL，連續數月。

片劑：口服：開始每次2.5 mg，每日2次，漸增至每次5～10 mg，每日2次。

【適應癥】^[2][4]

米諾地爾溶液/搽劑/凝膠：用于斑禿、雄激素性脫發及其他脫發癥。

片劑：本品可直接松弛血管平滑肌，使血管擴張，血壓下降。降壓強度大于肼屈嗪，且持久，一次用藥可維持作用24小時以上。用于頑固性高血壓及腎性高血壓。常與普萘洛爾等β受體阻滯劑合用，以增強療效，克服不良反應

【藥理作用及作用機制】^[1]

1.刺激毛囊上皮細胞的增殖和分化：將正常人的毛囊上皮細胞在不同濃度的米諾地爾液中培養，在微摩爾濃度時米諾地爾可刺激毛囊上皮細胞增殖。米諾地爾硫酸鹽是刺激毛發生長的活性代謝物，而硫酸轉移酶的活性在毛囊中比表皮和真皮中高。經鼠觸須毛囊的體外組織學培養以及采用35S標記的半胱氨酸合成頭發角蛋白的實驗證實：米諾地爾及其硫酸鹽均具有生發作用。體外實驗顯示米諾地爾硫酸鹽的作用是米諾地爾的14倍，若加入磺基轉移酶的抑制劑或硫酸清除劑，可抑制米諾地爾的生發作用，但對硫酸代謝物的作用無影響。動物實驗顯示：米諾地爾可以增加真皮乳頭、毛母質、外毛根鞘和毛周圍纖維細胞合成的數量，從而延長毛發生長期，促進毳毛向終毛轉化。

2.促使血管生成，增加局部血液供應:毛發生長依靠毛乳頭的血管網絡供給營養，在毛發的不同生長周期,血管內皮細胞生長因子的mRNA表達不同，生長期血管內皮細胞生長因子mRNA在真皮乳頭細胞中強烈表達,但在退行期和休止期則表達較少。實驗表明，米諾地爾呈劑量依賴性增加血管內皮細胞生長因子mRNA及其蛋白的表達，從而促進真皮乳頭血管形成，增加局部血液供應。

3.開放鉀通道：鉀通道開放是調節毛發生長的重要步驟，動物模型的體內外實驗均顯示米諾地爾是鉀通道激活劑，可增加鉀離子的通透性，阻止鈣離子流入細胞內，結果導致細胞中游離鈣離子濃度下降，而有鈣離子時，表皮生長因子抑制毛發生長。

【藥代動力學】[1]

米諾地爾外用系統吸收僅為所用劑量的0.3%～4.5%。動物實驗證實米諾地爾皮下吸收的量較低，大約為5%～36%，30%～78%留在皮膚上。頭皮組織內米諾地爾低于給藥量的5%，大約50%可能以某種方式在頭皮表面散失。搽劑中的藥物含量可能對血漿濃度有影響，用1%、5%米諾地爾搽劑治療脫發患者，每次用藥1mL，每日2次，給予1%米諾地爾搽劑3 h后，血漿濃度為0～5μg/L（平均0.63μg/L），而給予5%米諾地爾搽劑3 h后，血漿濃度為0～48.7μg/L（平均2.1μg/L）。

【不良反應】^[2][4]

1. 外用可致刺激性皮炎(紅腫、皮屑和灼痛)，非特異性過敏反應，風團、過敏性鼻炎、面部腫脹、過敏、氣短、頭痛、神經炎、頭暈、暈厥、眩暈、水腫、胸痛、血壓變化、心悸和脈搏頻率變化。

2. 使用片劑時有心動過速、心輸出量增加、水鈉潴留及多毛癥等。

【注意事項】^[2]

1. 患者在考慮使用米諾地爾溶液治療前必須進行病史和身體檢查，醫生必須確定患者具有正常的頭皮

2. 原有心臟病病史的患者應當意識到使用米諾地爾溶液可能病情惡化，使用本品時，應注意觀察由米諾地爾引起的全身作用的一些征兆，一旦發生全身作用或嚴重的皮膚病反應，患者應停止使用本品，并與醫生聯系

3. 盡管米諾地爾溶液的臨床試驗沒有證據顯示吸收的米諾地爾足以導致全身作用，但部分米諾地爾會被皮膚吸收并可能存在心動過速，心絞痛或增強由胍乙啶引起的直立性低血壓，在同時服用外周舒血管藥的患者中仍可能存在體位性低血壓。

【制備】^[5]

一種米諾地爾的合成工藝，其特征在于，包括以下步驟：

1.氧化反應

(1)將有機溶劑加入到反應釜內，控制釜內溫度15-18℃；

(2)將2,4-二氨基-6-氯嘧啶固體慢慢加入反應釜內，加熱升高反應釜至溶劑回流，所述的2,4-二氨基-6-氯嘧啶與有機溶劑的質量比為150：300-350；

(3)將有機溶劑加入到另一個干凈的反應釜內，再向釜內加入間氯過氧苯甲酸，攪拌均勻，所述的間氯過氧苯甲酸與有機溶劑的質量比為(180-220)：(620-650)；

(4)將步驟(3)溶解好的間氯過氧苯甲酸的有機溶液抽入高位槽，回流下分批滴加至步驟(2)獲得的2,4-二氨基-6-氯嘧啶的有機溶液中，共用10-12小時分批滴加完，繼續回流攪拌至少3小時，所述的間氯過氧苯甲酸與2,4-二氨基-6-氯嘧啶的質量比為(185-220)：150；

(5)反應結束后自然冷卻至室溫，溶液渾濁為白色，用TLC跟蹤監控反應，乙酸乙酯為展開劑，水和茚三酮為顯色劑，當TLC顯示反應完成，進入后處理階段；

(6)中間產物后處理：

a、反應釜降溫，向釜里滴加還原性鹽的水溶液，控制溫度在25-30℃之間，淬滅反應，滴加3-5小時后，靜置分層，無機相和有機相分開，向有機相里加入飽和食鹽水，攪拌、靜置、分層，再次分離無機相和有機相；

b、向有機相里加入石油醚充分攪拌，繼續水浴控溫至25-30℃之間，靜置過夜；

c、將過夜后的反應液慢慢分次放入濾框進行抽濾，真空抽濾，所得濾餅用石油醚洗滌多次，再抽干，最后真空干燥得到反應中間體2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物；

2.縮合反應

(1)先將丙酮加入反應釜內，然后將碳酸鉀加入丙酮里，攪拌均勻，在按比例依次加入步驟A制得的中間體2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物、哌啶，充分攪拌，設置水浴溫度55-60℃條件下，進行縮合反應，回流10-11小時后，冷卻至室溫，用TLC跟蹤監控反應，乙酸乙酯為展開劑，水和茚三酮為顯色劑，當TLC顯示反應完成，準備后處理階段，所述的中間體2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物：哌啶：丙酮：碳酸鉀的質量比＝120:70-80:370-380:205- 220；

(2)產品后處理：

a、向步驟(1)的反應釜里慢慢滴加酸度調節劑調節體系的pH值；

b、當體系的pH值調到4.5-4時，停止滴加酸度調節劑，蒸餾去除溶劑丙酮，再向反應釜內加入乙酸乙酯，攪拌、靜置，分層，將有機相和無機相分離；

c、向無機相中再加入乙酸乙酯攪拌、靜置，分層，分離有機相和無機相，無機相用乙酸乙酯再次分離；

d、最后合并上述所得到的有機相即乙酸乙酯層，向其中加入適量的飽和食鹽水，攪拌、靜置30-40分鐘，分層，將無機層和乙酸乙酯層分開，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾去除干燥劑，濾液減壓蒸餾，去除并回收乙酸乙酯，濃縮產品，得到產物粗品；

C、粗品精制

(1)將溶劑異丙醇加入反應釜內，然后將上述所得到的粗品加入其中攪拌溶解，用冰水浴對體系降溫，所述的異丙醇的加入量是粗品質量的3-4倍；

(2)當體系溫度降到4℃時，開始出現結晶，繼續冰水浴降溫至0～4℃之間，打漿，10小時后，出現大量白色固體，離心甩濾，濾餅用石油醚多次淋洗，得到白色固體1；

(3)濾液和淋洗液混合，靜置，有大量固體產生，再抽濾，濾餅用石油醚多次淋洗，得到白色固體2；

(4)將白色固體1和白色固體2，在50℃下真空干燥5-6小時，得到最終產品。

【主要參考資料】

[1] 陳聲利, 孫建方. 米諾地爾治療脫發的藥理與臨床研究[D]. , 2004.

[2] 馬振友 主編.最新皮膚科藥物手冊.西安：世界圖書出版公司西安分公司.2008.

[3] 于春芬, 楊素珍, 薛虹. 外用米諾地爾治療脫發綜述[J]. 山東醫藥工業, 2000, 3: 019.

[4] 朱紅,王志同,顧士忠 主編.全科醫生藥物手冊.濟南：山東科學技術出版社.2007

[5] 常松;王喆明;何萬通;慕龍治;范征;吳章栓一種米諾地爾的合成工藝. CN107235919A，申請日2017-06-22.