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3863-80-7 / 法可林的應用與制備

概述[1]

法可林,英文名:Phacolin,化學名稱為:5,12-二氫-5,7,12,14-四氮戊省2,9-二磺酸鈉。法可林為蛋白分解酶激活劑,有激活蛋白分解的作用,作為滴眼液,可以預防白內障,法可林滴眼后能滲透到晶狀體內,使變性的蛋白分解并被吸收,具有維持晶狀體透明,改善眼組織的新陳代謝,可阻止白內障病情發展。現有法可林產品采用溶液劑配方,由于其中加入了一些助溶劑,穩定劑,是產品具有一定的刺激性,同時由于法可林本身在水中易分解,導致產品穩定性不高,影響了產品的質量。

法可林的應用與制備

應用[3]

法可林滴眼液主要用于老年性白內障、先天性白內障、外傷性白內障、糖尿病性白內障、繼發性白內障。禁忌癥為患化膿性眼病及對本品過敏者禁用。不良反應個別病人用后出現結膜充血及過敏反應。長期使用不會損害眼組織或引起色素沉著。注意事項:(1)個別病人用后出現結膜充血及過敏反應。(2)患化膿性眼病及對本品過敏者禁用。(3)長期使用不會損害眼組織或引起色素沉著。劑型和規格滴眼劑:10毫升含本品1.5毫克。用法滴眼每次2-3毫克,每日3-5次。藥理作用本品為蛋白分解酶激活劑,滴眼后能滲透到晶狀體內,使變性的蛋白分解并吸收。還可阻止白內障病情發展。

制備[2]

日本專利特開昭49-109399中使用的方法是:用2,5-二甲氧基-1,4-苯醌和1,2-二氨基苯磺酸鈉加入水和冰醋酸的混合液中,在70℃下攪拌反應1小時,在室溫下冷卻至晶體析出生成法可林,此種合成方法的特點是路線短,但原料極其昂貴;副產物極多,分離復雜,不適于工業化生產。

德國專利GB988331中用:20%及60%發煙硫酸或氯磺酸對5,12-二氫-5,7,12,14-四氮戊省進行磺化,生成法可林,該方法成本低,工藝簡單,但使用60%高濃度的發煙硫酸或氯磺酸,危險大,還不利于環保。

程鐵明等在北京醫學院學報1980,12(4)中敘述了法可林中間體的制備方法,第一步是將鄰苯二胺鹽酸鹽加入三氯化鐵溶液反應生成2,3-二氨基吩嗪,水洗后干燥。第二步合成是鄰苯二胺加入第一步產物2,3-二氨基吩嗪,在苯甲醇溶液中回流生成法可林中間體5,12-二氫-5,7,12,14-四氮戊省,接下來還是使用氯磺酸進行磺化,同時產品最后提純使用中性氧化鋁柱層析提純得到法可林,給產業化帶來困難。

具體方法:

將鄰苯二胺150g加至7000ml水中,攪拌下滴加濃鹽酸234ml使之溶解。另將FeCl3·6H2O1120g溶于2100ml水中,攪拌下,于20~30℃將此溶液滴加到鄰苯二胺鹽酸溶液中,約1h加完,繼續攪拌2h放置過夜,次日過濾,濾餅用10~15℃0.3N鹽酸1400ml分三次洗滌,抽干,將濾餅溶解于4900~5600ml沸騰蒸餾水中,用50%KOH調節PH=7~8,過濾,濾餅用水洗3次,于70~80℃干燥即得:63.0g,收率:86.4%。

在2000ml三頸瓶中,加入2,3-二氨基酚嗪180g和鄰苯二胺135g,加入苯甲醇1700ml,加熱條件下攪拌回流2h,降溫至100℃以下,加濃硫酸6.75g(3.6ml)再加熱攪拌回流36h,反應畢,稍放冷至70~80℃乘熱過濾,抽干,濾餅用95%乙醇300ml×3洗滌后,用10%硫酸3000ml攪拌下煮沸30分鐘,乘熱過濾,再重復一次,濾餅用水550ml×5洗滌,再用2.5%醇氨5625ml分三次洗滌,最后再用水550×3洗滌,甩離心機過濾,于60~70℃干燥得四氮戊省70.0g,收率:85.13%。

在裝好帶有冷凝管、滴液漏斗、攪拌器、溫度計的三頸瓶內先投入42g五氧化二磷,再加入114ml濃H2SO4攪拌升溫至60~120℃回流20~30分鐘,冷卻至5℃以下,慢慢加入2.6gHgSO4和50g四氮戊省的混合物。攪拌5~10分鐘后慢慢升溫至120~130℃,反應1h。然后冷至70℃以下,再加入75ml濃硫酸,攪拌5分鐘后再在2小時內慢慢入60g五氧化二磷,加完后攪拌30分鐘,然后于120~130℃反應5~7小時,反應結束后傾入冰中水解。

水解后加入NaOH溶液(14gNaOH加50ml),爾后加入CaCO3粉末,同時加入冰,不使溫度升高,折出CaSO4及Ca3(PO4)2沉淀并放出CO2氣體,反應沒有CO2氣體產生后加入純堿調PH為堿性約7.8,過濾,濾液用離子交換樹脂(羧基弱酸型陽離子交換樹脂)過柱,過柱液加熱濃縮結晶,結晶烘干得產品法可林74g,測得含量:89.3%,收率:86.9%。

主要參考資料

[1] 馮根鋒, 王元元, 李輝輝, 趙艷萍, & 肖亞平. . 法可林中間體5,14-二氫-5,7,12,14-四氮并五苯的合成. 精細化工中間體(5), 38-41.

[2] 吳偉, 唐細蘭, 何梅鳳, & 陳茂玲. (2004). 法可林滴眼液的穩定性研究. 中國藥房(1).

[3] 別旋, 張珩, 楊藝虹, 曹爽, & 吳煒. . 法可林的合成研究. 軍事醫學(4).

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