3877-86-9/葫蘆素d的藥物用途

背景技術

葫蘆素D用作二肽基肽酶 IV (DPP-IV)抑制劑的藥物用途.二肽基肽酶IV (IUBMB酶命名法EC. 3.4.14.5)是一種11型膜蛋白，在文獻中以多種 名稱提及，包括DPP4、DP4、DAP-IV、FAPP、腺苷脫氨酶復合蛋白2、腺苷脫氨酶結合蛋白 (ADAbp)、二肽基氨基肽酶IV、Xaa-Pro-二肽基-氨基肽酶、Gly-Pro萘基酰胺酶、后脯氨酸 (postproline)二肽基氨基肽酶IV、淋巴細胞抗原CD26、糖蛋白GP110、二肽基肽酶IV、甘氨 酰脯氨酸氨基肽酶、甘氨酰脯氨酸氨基肽酶、X-脯氨酰二肽基氨基肽酶、pep X、白細胞抗原 CD26、甘氨酰脯氨酰二肽基氨基肽酶、二肽基-肽水解酶、甘氨酰脯氨酰氨基肽酶、二肽基-氨基肽酶IV、DPP IV/CD26、氨基酰基-脯氨酰二肽基氨基肽酶、T細胞觸發分子Tpl03、X-PDAP。二肽基肽酶IV在本文中稱為“DPP-IV”。

DPP-IV是一種非經典絲氨酸氨基肽酶，其從多肽和蛋白質的氨基末端(N-末端)除 去Xaa-Pro二肽。有些天然存在的肽也已報道有X-Gly或X-Ser型二肽的DPP-IV依賴性緩慢 釋放。

本發明涉及能抑制二肽基肽酶-IV(Dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV)活性的化 合物和/或藥學上可接受的溶劑化物，這類化合物可用于治療糖尿病，如2型糖尿病、高血 糖、代謝綜合癥、高胰島素血癥、肥胖、心血管疾病和異常如動脈粥樣硬化、腦血管疾病，中 樞神經系統疾病或異常包括精神分裂癥、焦慮癥、雙向抑郁癥、抑郁癥、失眠癥、認知障礙， 胃腸疾病和異常，癌癥，炎癥和炎性疾病，呼吸系統疾病和異常，骨骼肌異常，骨質疏松、更 年期癥狀或異常，牙周疾病如牙齦炎，和各種免疫調節疾病。

DPP-1V屬于絲氨酸肽酶家族，與其共同屬于該家族的還有DPP2、DPP8、DPP9、FAP和 POP等。動物模型實驗結果顯示，抑制DPP8/9會引起例如貧血、禿頭癥、血小板減少及脾腫大 等毒性反應[Lankas GR，Leiting B，et al.Dipeptidyl peptidase IV inhibition for the treatment of type2diabetes:potential importance of selectivity over dipeptidyl peptidases8and9 ? Diabetes，2005，54: 2988-2994]。因此，針對DPP-IV單一靶 點的選擇性抑制劑的設計和開發具有重要意義[Bhumika DP,Manjunath DG.Recent approaches to medicinal chemistry and therapeutic potential of dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)inhibitors.European Journal of Medicinal Chemistry,2014,74: 574-605]，這也是新型選擇性DPP-IV抑制劑研發的難點和關鍵點。

因此，本領域仍然需要結構新穎、活性強的選擇性DPP-IV抑制劑以滿足臨床治療 的需求。

發明內容

二肽基肽酶1是一類能 特異性水解多肽或蛋白質N末端Xaa-Pro或Xaa-Ala二肽的絲氨酸蛋白酶。DPP-IV是非典型 絲氨酸蛋白酶，其C末端區域的Ser-Asp-His催化三聯體與典型絲氨酸蛋白酶不同，為逆序 排列。DPP-IV為II型膜整合蛋白，廣泛分布于哺乳動物各組織。DPP-IV在腸、肝臟、腎近端小 管、前列腺、黃體的分化上皮細胞表面和白細胞亞型如淋巴細胞和巨噬細胞表達。血清中存 在DPP-IV的可溶性蛋白形式，其結構和功能與膜結合蛋白形式相同但缺少疏水跨膜結構 域。

抑制DPP-IV可成為2型糖尿病和肥胖的具有吸引力的療法。盡管DPP-IV抑制劑能 有效改善2型糖尿病患者的糖耐量，但許多抑制劑的半衰期較短，或毒性較大。因此，需要開 發在藥物活性、穩定性、選擇性、毒性、藥動學或藥代特性至少一個方面更具優勢的DPP-IV 抑制劑用于2型糖尿病治療。因此，本發明提供了一類新型DPP-IV抑制劑。

具體實施方式

以下的試驗例是用于說明本發明的。

本發明所用的化合物葫蘆素D (CAS:3877-863)為商務采購所得。

生物學評價

試驗例i

本發明化合物對DPP-IV酶抑制活性測試：

儀器：

酶標伩，Envision (PerkinElmer，USA).

材料：

人源DPP-IV，為利用桿狀病毒表達系統在昆蟲細胞中表達得到。

底物，Ala-Pro-AMC。

過程：

DPP-IV可特異性水解底物Ala-Pro-AMC生成產物AMC，AMC經355nm的紫外光激發產 生460mn的發射光，動態測量單位時間內46〇11111波長處熒光值線性變化，計算得到DPP4活性。 實驗采用MERK-0431作為對照化合物。

樣品用DMSO溶解，低溫保存，DMSO在最終體系中的濃度控制在不影響檢測活性的 范圍之內。

化合物MERK-0431 對DPP-IV的抑制作用是IC50 [nM]為17.57。

化合物葫蘆素D在濃度為20ug/mL時對DPP-IV的抑制作用是68.2%。

結論:本發明中的化合物葫蘆素B對DPP-IV酶具有一定的抑制作用。

本發明可用其他的不違背本發明的精神或主要特征的具體形式來概述。因此，無 論從哪一點來看，本發明的上述實施方案都只能認為是對本發明的說明而不能限制本發 明。