39133-31-8 / 曲美布汀的制備

背景及概述^[1][2]

馬來酸曲美布汀是一種治療慢性胃炎引起的消化道癥狀和腸易激綜合癥的藥物。它是一種非競爭性解痙藥，具有輕度阿片受體親和力，具有明顯的抗5-羥色胺作用，可以調控胃腸道的自率運動，增加電生理刺激和離體豚鼠大腸和回腸收縮的同步性。馬來酸曲美布汀不影響正常的胃腸道運動，可以雙向調節非正常運動。近年來，隨著對其作用機制的深入探討，馬來酸曲美布汀對腸易激綜合癥(IBS)、胃腸道功能失調的治療作用逐漸得到醫學界的肯定。

結構

藥理作用^[2]

本品為不同于膽堿能藥物和抗多巴胺類藥物的胃腸道功能調節劑，對胃腸道平滑肌具有雙向調節作用，可增強胃腸道運動節律或改善運動亢進狀態。其主要作用有：

①調節胃的運動。豚鼠離體胃前庭部環狀肌標本加入本品，可減小自律運動的振幅。

②誘發消化系統推進性運動。在空腸內用藥，能誘發成年人生理性的消化道推進運動。

③改善胃排空功能。慢性胃炎患者，當原因不明的上消化道不適時，口服本品，可使下降的胃排空功能得到提高；相反，當胃排空功能亢進時，可得到抑制。

④調節腸運動。在離體豚鼠結腸標本研究中，用本品5～10g/ml時；若肌肉緊張度低下，可增加緊張度，若肌肉緊張度亢進，可降低緊張度，使振幅減少。

⑤調節食管下端括約壓(LESP)。對狗食管下端的括約壓研究顯示，本品能降低四肽促胃泌素負荷引起的內壓上升，相反，也能使腸促胰液素引起的內壓降低得以回升。

⑥消化道平滑肌直接作用。對豚鼠離體的胃前庭部環狀肌標本的研究顯示，當有阿托品等存在時，本品對消化道平滑肌仍表現出直接作用。

⑦鎮吐作用。用硫酸銅誘發狗嘔吐試驗，注射或口服給予本品，能顯著延長誘發嘔吐所需的時間，此作用屬末梢性。

藥代動力學^[2]

健康成年男子口服100mg馬來酸曲美布汀0.58±0.15小時后，血中馬來酸曲美布汀達最高濃度44±32ng/ml，半衰期為1.73±0.77小時。本品在體內經水解，N位脫甲基形成結合物后，由尿排出。24小時尿中未變化物排泄率在0.01%以下

適應證^[2]

胃腸道運動功能紊亂引起的食欲不振、惡心、嘔吐、噯氣、腹脹、腹鳴、腹痛、腹瀉、便秘等癥狀的改善及腸道易激綜合征。

制備^[3]

以2?氨基?2?苯基丁酸為原料，先酯化且同時氮甲基化，再還原成2?（二甲氨基）?2?苯基丁醇，2?（二甲氨基）?2?苯基丁醇在有機溶劑中用質子酸做催化劑與3，4，5?三甲氧基苯甲酸合成曲美布汀，2?氨基?2?苯基丁酸的酯化與氮甲基化同時進行得到2?（二甲氨基）?苯基丁酸甲酯，再用硼氫化鈉還原得到2?（二甲氨基）?2?苯基丁醇。

其中：2?氨基?2?苯基丁酸的酯化與氮甲基化過程是在室溫攪拌下，將2?氨基?2?苯基丁酸加入到氫氧化鈉水溶液中，控制PH=10左右，減壓蒸餾去水至粘稠狀，過濾，得到2?氨基?2?苯基丁酸鈉鹽；再將2?氨基?2?苯基丁酸鈉鹽加入到有機溶劑1中，加熱到回流，滴加硫酸二甲酯，滴加完畢后保溫攪拌2小時，冷卻至60℃，加水，攪拌冷卻至室溫，分去水層，減壓蒸餾回收有機溶劑1，再高真空（2~3mmHg）精餾得到2?（二甲氨基）?2?苯基丁酸甲酯；還原過程是在室溫攪拌下加入路易士酸到有機溶劑2中，再滴加2?（二甲氨基）?2?苯基丁酸甲酯的溶液，升溫至60?65℃，在2小時左右分批加入硼氫化鈉，加完后升溫到75±2℃，反應4小時，冷卻至40?50℃，蒸餾去除有機溶劑2；用有機溶劑1萃取，減壓蒸餾回收溶劑1，再高真空精餾得到2?（二甲氨基）?2?苯基丁醇。

主要參考資料

[1] CN200610049395.X馬來酸曲美布汀分散片

[2] 醫師案頭用藥參考

[3] CN201110178100.X一種曲美布汀的制備方法