40052-13-9 / 丙二酸單叔丁酯的應用

【背景及概述】^[1][2]

丙二酸單叔丁酯別名叔丁基丙二酸酯，CAS號叔丁基丙二酸酯1，化學式C7H12O4，分子量160.16800，密度1.04g/mLat 25°C(lit.)，熔點19-20°C(lit.)C，沸點90°C2mm Hg(lit.)，閃點195°F，n20/D 1.426(lit.)。丙二酸單叔丁酯可用作化學合成原料或者中間體，如用于合成艾樂替尼，艾樂替尼是羅氏制藥公司的分公司Chugai Pharmaceutical發明的創新藥物，已經獲得了美國FDA突破性治療藥物資格認定，加速審批作為口服抗肺癌新藥，用于治療ALK 基因突變的晚期(轉移性)非小細胞肺癌(NSCLC)，或對克里唑替尼耐受的患者的治療。

如果吸入丙二酸單叔丁酯，請將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫；如果眼晴接觸，應分開眼瞼，用流動清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應立即就醫。對保護施救者的忠告如下：將患者轉移到安全的場所，咨詢醫生，如果條件允許請出示此化學品安全技術說明書給到現場的醫生看。若泄露，小量泄漏盡可能將泄漏液體收集在可密閉的容器中，用沙土、活性炭或其它惰性材料吸收，并轉移至安全場所，禁止沖入下水道；若大量泄漏，構筑圍堤或挖坑收容，封閉排水管道，用泡沫覆蓋，抑制蒸發，用防爆泵轉移至槽車或專用收集器內，回收或運至廢物處理場所處置。

【應用】^[1][2]

丙二酸單叔丁酯可用作化學合成原料或者中間體，如用于合成艾樂替尼中間體，還可用作熱穩定劑。其應用舉例如下：

1. 丙二酸單叔丁酯用于制備艾樂替尼中間體，制備方法包括如下步驟：

(1) 制備5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯：將2-(4-乙基-3-羥基苯基)乙酸乙酯與三氟甲基磺酸酐在縛酸劑堿體系中進行三氟甲磺酸酯化反應，得到5- [(乙氧基羰基)甲基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯

(2) 制備2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯：將5-[(乙氧基 羰基)甲基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯與4-(4-哌啶基)嗎啉在縛酸劑堿和溶劑組成的體系中進行取代反應，得到2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯， (3) 制備2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯：將2- {4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯與碘甲烷在堿試劑和溶劑組成的體系中進行雙甲基化反應，得到2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯，

(4) 制備2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸：2-{4-乙 基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯加入到由堿試劑、溶劑和水組成的體系中進行水解反應，得到2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸， (5) 制備4-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔 丁酯：將2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸與丙二酸單叔丁酯在氯化鎂、縛酸劑堿、縮合劑和溶劑組成的體系中進行縮合反應，得到4-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯，其中，2-{4-乙基-3-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸、丙二酸單叔丁酯、氯化鎂、縛酸劑堿、縮合劑之間的摩爾比為1.0∶(1.4～1.8)∶(1.0～1.2)∶(4.0～5.6)∶ (1.1～1.2)，

2. 丙二酸單叔丁酯用作熱穩定劑制備一種超耐磨金屬混合納米材料，蓋材料由下列重量份的原料制成：鎳合金10-15份、納米鎳2-9 份、納米鈦2-8份、納米銅4-7份、納米鋅3-6份、納米硒2-6份、納米鉬5-7份、納米鎂3-5份、二叔戊酰甲烷鈰2-3份、納米碳8-15份、氮化硅3-6份、丙烯酸甲酯3-6份、對氯苯胺5-9份、乙酸 異丙烯酯3-7份、苯甲酸鈉5-9份、3,4-氧化二苯胺3-6份、對苯二甲酰氯5-8份、變性劑5-8 份、熱穩定劑5-10份。優選地，所述的變性劑選自二氯苯甲酸、組胺磷酸鹽、鯨蠟烷三甲基溴化銨、1-氨基戊烷中的一種或幾種。優選地，所述熱穩定劑選自4-苯基丁酰氯、1,1-二異丙氧基三甲胺、3-氨基-2-甲 基苯甲酸甲酯、丙二酸單叔丁酯中的一種或幾種。

【制備】

方法1：可由丙二酸與叔丁醇作為原料進行反應制備丙二酸單叔丁酯，收率約73%，反應過程如下：

方法2：可由甲烷磺酰氯與叔丁醇作為原料進行反應制備丙二酸單叔丁酯，收率約70%，反應過程如下：

【主要參考資料】

[1] 陳健;李濤;鐘云健.一種艾樂替尼中間體的制備方法. CN201710263657.0，申請日2017-04-21

[2] 黃潤翔.一種超耐磨金屬混合納米材料及其制備方法. CN201610447182.6，申請日2016-06-21