433289-83-9 / 去氟阿托伐他汀鈣的制備

概述^[1]

阿托伐他汀鈣屬于羥甲基戊二酰輔酶(HMG-CoA)還原酶抑制劑，它主要通過抑制肝臟內(nèi)HMG-CoA還原酶來降低血漿中膽固醇和血清脂蛋白的濃度。主要適應(yīng)癥有原發(fā)性高膽固醇血癥、混合性高血脂癥以及家族性高膽固醇血癥。阿托伐他汀鈣作為全球暢銷的降血脂藥物，必須嚴(yán)格控制雜質(zhì)的含量，去氟阿托伐他汀鈣為其主要雜質(zhì)，為確保用藥安全，其制備過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)、去氟阿托伐他汀鈣等均可引起不良反應(yīng)。全合成得到去氟阿托伐他汀鈣,為阿托伐他汀產(chǎn)品質(zhì)量分析及控制提供重要依據(jù)。

制備^[2]

方法1：

異丁酰乙酰苯胺(4)的合成　將6.32g(0.04mol)異丁酰乙酸乙酯(3),100mL無水二甲苯加入250mL三口瓶接常壓蒸餾裝置中,氮?dú)獗Ｗo(hù)下,升溫至145～150℃,滴加4.8mL(0.053mol)苯胺,反應(yīng)約5min開始蒸出乙醇共沸物,TLC(石油醚∶乙酸乙酯=4∶1)檢測反應(yīng)完全后,撤出油浴,將反應(yīng)液傾倒入25mL燒杯中冷卻,加入1mol·L-1稀鹽酸10mL,攪拌30min,放置過夜,過濾,依次用水、乙醚洗滌,常溫干燥得類白色固體(4)4.5g,產(chǎn)率55%。

4-甲基-3-氧代-N-苯基-2-(苯亞甲基)戊酰胺(5)的合成　取2.05g(0.01mol)化合物4,16mL正己烷,35mL嗎啉,0.12mL乙酸加入裝有分水器、回流冷凝管的三口瓶中,氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入1.12mL(0.011mol)苯甲醛,加熱回流約5h,TLC(石油醚∶乙酸乙酯=5∶1)檢測反應(yīng)完全后,冷卻,過濾,再加入15mL正己烷和10mL飽和亞硫酸鈉溶液,加熱至50～60℃調(diào)成泥漿狀,再冷卻至20～25℃,過濾,水洗,干燥得到類白色固體(5)1.03g,產(chǎn)率35%。

4-甲基-3-氧代-2-(2-氧代-1,2-二苯乙基)-N-苯戊酰胺(6)的合成　在裝有氮?dú)獗Ｗo(hù)、回流裝置的25mL三口瓶中,加入0.6g(2.4mmol)3-乙基-5-(2-羥乙基)-4-甲基噻唑溴化物,3.3g(11mmol)化合物5,1.12g(12mmol)三乙胺,1.4g(13mmol)苯甲醛,10mL無水乙醇,攪拌加熱至80℃,反應(yīng)約24h,TLC(石油醚∶乙酸乙酯=5∶1)檢測反應(yīng)完全后,濃縮得粘稠狀淺褐色物質(zhì),柱層析(硅膠80～120目,石油醚∶乙酸乙酯=6∶1),收集組分,濃縮后再結(jié)晶得產(chǎn)物(6)1.4g,產(chǎn)率32%。

脫氟阿托伐他汀叔丁酯(7)的合成　在裝有回流裝置的25mL圓底燒瓶中,加入1g(2.5mmol)化合物6,0.8g(2.9mmol)化合物2,20mL環(huán)己烷,1mLTHF,0.4g(3.9mmol)新戊酸,回流反應(yīng)24h,TLC(石油醚∶乙酸乙酯=4∶1)檢測反應(yīng)完全后,濃縮得黃色油狀物2.2g,柱層析(石油醚∶乙酸乙酯=5∶1)得1.02g純品(7),產(chǎn)率64%,mp:128～130℃。

去氟阿托伐他汀鈣(1)的合成　上述0.5g(0.72mmol)純品7溶解于20mLTHF中,控溫于20～25℃,逐滴加入1.6mL10%HCl,攪拌5.2h,加入1.1mL40%NaOH溶液,攪拌17h,HPLC檢測反應(yīng)完全后,將反應(yīng)液傾入水/正己烷(10mL/10mL)中,分出水層,加入正己烷/THF(20mL/5mL),水層用乙酸乙酯萃取,乙酸乙酯層加入5%Ca(OAc)2溶液6mL,攪拌1h,濾出固體,水洗,干燥得0.315g去氟阿托伐他汀鈣產(chǎn)品(1),收率36%。HPLC測定色譜純度達(dá)98%。

方法二：

（a）（4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-異丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羥基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-乙酸叔丁酯的制備

向10L干燥潔凈的反應(yīng)釜中投入1kg(4R-cis)6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯，6L甲苯，0.41kg特戊酸，在室溫下攪拌1小時(shí);向反應(yīng)釜中加入1.1kg2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺，升溫回流（105℃-110℃）至反應(yīng)結(jié)束（TLC檢測跟蹤，展開劑為乙酸乙酯：石油醚=1:2）。停止加熱，冷卻降溫至25℃-30℃，加入5L的飽和碳酸氫鈉溶液洗滌一次，有機(jī)相再用2*5L純化水洗滌2次，然后將有機(jī)相轉(zhuǎn)入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中，在60℃下減壓濃縮至干，得到4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-異丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羥基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-乙酸叔丁酯粗品。

將粗品與4L異丙醇混合加熱至回流，料液溶清后，自然冷卻至室溫，保溫半小時(shí)，然后降溫至0℃-5℃，保溫?cái)嚢?小時(shí)，抽濾，用1L石油醚淋洗濾餅，烘干，得到4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-異丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羥基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-乙酸叔丁酯精品1.5kg，收率為94%，純度為99.5%。

（b）(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-異丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羥基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-1,3-二羥基-4-乙酸叔丁酯的制備

將步驟（a）所得精品用4.5L甲醇溶解后轉(zhuǎn)入20L干燥潔凈的反應(yīng)釜中，加入4.5L水后，冷卻降溫至0℃-5℃，緩慢滴加6L10wt%的稀鹽酸，控制整個(gè)滴加過程反應(yīng)液溫度不超過25℃。滴加結(jié)束后，關(guān)閉冷卻，升溫到25℃-30℃，保溫?cái)嚢?小時(shí)-3小時(shí)至反應(yīng)完全（TLC檢測跟蹤，展開劑為乙酸乙酯：石油醚=1:2）反應(yīng)液用2*9L甲苯萃取2次，棄水相，合并有機(jī)相，裝入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，在60℃下減壓濃縮至干，得到(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-異丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羥基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-1,3-二羥基-4-乙酸叔丁酯1.35kg,收率為96%，純度98.9%。

（c）[R,(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,α-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-[(苯胺基)-羥基]-1H-吡咯-1-庚酸鈉鹽溶液的制備。

將步驟（b）所得產(chǎn)品用6L甲醇溶解后投入到20L干燥潔凈的反應(yīng)釜中，冷卻降溫至0℃-5℃，緩慢滴加1L10wt%的氫氧化鈉溶液，控制整個(gè)滴加過程反應(yīng)液溫度不超過15℃。滴加結(jié)束后，關(guān)閉冷卻，升溫到25℃-30℃，保溫?cái)嚢?.5小時(shí)-3小時(shí)至反應(yīng)完全（TLC檢測跟蹤，展開劑為乙酸乙酯：石油醚=1:1）。向反應(yīng)液中加入6L純化水和6L甲苯，攪拌20分鐘，靜置分層，收集水相。水相再用6L甲苯洗滌一次，所得水相即為[R,(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,α-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-[(苯胺基)-羥基]-1H-吡咯-1-庚酸鈉鹽溶液。

（d）阿托伐他汀鈣粗品的制備

將步驟（c）中所得鈉鹽溶液轉(zhuǎn)入10L潔凈干燥的反應(yīng)釜中，再向釜中加入3L甲醇，升溫至60℃-65℃，通過恒壓滴液漏斗緩慢滴加乙酸鈣溶液（乙酸鈣溶液為150g一水合乙酸鈣與700ml純化水和700ml甲醇混合配制而得）。滴加結(jié)束后，在60℃-65℃下保溫?cái)嚢?小時(shí)。停止加熱，冷卻至5℃-10℃，保溫?cái)嚢?小時(shí)。抽濾，得白色濾餅，即為阿托伐他汀鈣粗品。

阿托伐他汀鈣中去氟阿托伐他汀鈣的分離

儀器設(shè)備：AgelaTechnologiesCHEETAHHP-100

色譜柱：球形硅膠，15μm，200mm×60mmID

流動(dòng)相：四氫呋喃:水＝1:30(體積比)

負(fù)載比：100

柱壓：0.1MPa

檢測波長：254nm

進(jìn)樣量：1g/injection

將阿托伐他汀鈣縮合物用流動(dòng)相溶解后，負(fù)載在色譜柱上，然后用流動(dòng)相洗脫分離，分段收集洗脫液，將含有去氟阿托伐他汀鈣的洗脫液減壓濃縮至干，濃縮液加入乙酸乙酯溶解，用飽和檸檬酸洗滌，有機(jī)相減壓濃縮至干得到白色泡沫狀固體，純度為99.6％，經(jīng)過質(zhì)樸檢測MS(ESI):[M+H]+:855，即為去氟阿托伐他汀鈣。

主要參考資料

[1]劉懷昌, 嚴(yán)俊儒, & 徐寧. (2005). 阿托伐他汀與氟伐他汀對老年高脂血癥強(qiáng)化降脂治療的療效和安全性觀察. 中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志, 15(14), 2205-2207.

[2] 薛雨, 羅剛, 王瑛瑛, 竇瑤, 徐寅正, & 陳宇瑛. (2011). 脫氟阿托伐他汀鈣的全合成. 中國新藥雜志(15), 1459-1462.

[3] 張可英[1], & 李秀昌[2]. (2016). 阿托伐他汀與氟伐他汀對冠心病患者心率變異性的影響. 山東醫(yī)藥, 56(33), 44-46.