4335-77-7 / 環己基扁桃酸的制備方法

【背景及概述】^[1][2]

在大量的不對稱合成醫藥試劑中，手性化合物α-環己基扁桃酸（Cyclohexylphenylglycolic Acid，簡稱CHPGA）是一種重要的前體合成原料。它的兩種光學異構體分別為(S)-α-環己基扁桃酸及(R)- α-環己基扁桃酸。(S)-α-環己基扁桃酸是合成解痙藥(S)-奧昔布寧和(S)-脫乙基奧昔布寧的前體原料，(S)-奧昔布寧和(S)-脫乙基奧昔布寧臨床用于治療尿急、尿頻和尿失禁，相比較它們的消旋結構，光學活性的藥物有更有效的藥理作用。(R)- α-環己基扁桃酸是制備抗膽堿藥(R)-N-甲基-哌啶-4-基-2-環己基-2-羥基-2-苯乙酸甲碘鹽和(R，R)-奎寧環-3-基-2-環己基-2-羥基-2-苯乙酸甲碘鹽的前體原料。這兩種光學活性的藥物和肌體中的蠅覃堿受納體有較強的親和力，它們的藥效很容易被肌體中的各種組織吸收。在有機體大部分組織血漿中的凝集率是它們消旋構型的兩倍。在活鼠的試驗中，它們也比消旋體代謝得慢，這都使增強了藥效提高了療效。相比較它們的消旋結構，光學活性的藥物更有高 效的藥理作用。因此，單一對映體α-環己基扁桃酸的市場前景非常巨大。α-環己基扁桃酸 是一種重要的有機合成中間體，廣泛地用于農藥和醫藥等合成。隨著其市場的不斷擴展，對 α-環己基扁桃酸的需求不斷增加，應用范圍也逐漸拓寬。

【應用】^[2]　

環己基扁桃酸是一種重要的手性藥物前體，它可用來合成多種手性藥物，如： 奧昔布寧( Ox ybuty nin，簡稱OXY) ，Oxphencyclimine，Ox yphenonium bromide，Oxyprronium bromide，Oxyso niumiodide，以及其代謝物Desethylo xy butynin等。這些藥物都具有重要生物活性及良好療效。其中OX Y是治療尿失禁的領頭藥物，市場前景非常好。經藥理研究發現，服用消旋OXY會引起口干、乏力、腹瀉以及心跳加速等副作用，這將造成用藥劑量減少或斷續用藥，且老人及心臟病人對該藥的使用也受到限制。而S 型的OXY相對于消旋OXY來說，不僅藥效高，更重要的是減少了副作用。制備( S ) -OX Y，除了可以對消旋OXY 進行拆分外，還可由其手性前體環已基扁桃酸酯化制得，而后者可大幅度降低成本。另外一種藥Oxy pheno nium bromide，也需要先合成其手性前體環已基扁桃酸才能制得。

【制備】^[1]

消旋環己基扁桃酸的制備方法有以下幾種。

1.苯基扁桃酸或苯基扁桃酸酯的選擇性加氫

環已基扁桃酸可以由苯基扁桃酸加氫制得，也可以通過苯基扁桃酸酯加氫并水解制得。催化劑可以用鉑。反應中會產生兩個苯環都被飽和的情況而得到副產物二環己基草酸，但環己基扁桃酸是主要產物，這是因為苯基扁桃酸比環己基扁桃酸更容易吸附在催化劑上，進行加氫，加氫后就會解吸。產物可以用甲醇或乙醇重結晶。

2.格氏試劑法

格氏試劑法制備消旋環已基扁桃酸的方程式為：該路線將苯甲酰甲酸酯與環己基鹵化鎂反應得到環已基扁桃酸酯，再水解得到環已基扁桃酸。

3.. 由環己烯加成法

該方法是以苯甲酰甲酸甲酯( a )為原料，將( a )與環己烯在二氯甲烷中在四氯化鈦存在下反應制得T-( 2-環己烯基)扁桃酸甲酯( b)后，根據水解與還原的操作順序不同，可以采用3條路線制得環已基扁桃酸( d)。

路線1：將( b)先還原得到環己基扁桃酸甲酯( c) ，再水解制得( d) ，其中包括： ① 將( b)溶解在甲醇中并加入質量分數5% 的披鈀活性炭； ② 向混合物中通入氫氣( 350 k Pa ) ，攪拌8 h 并將催化劑過濾掉； ③ 加入質量分數為48. 5% 的NaO H溶液并在75～ 80 ℃下攪拌4 h，并減壓蒸去甲醇； ④ 加入甲苯，并將水相用6 mol /L鹽酸在60～ 70 ℃下調節pH= 1； ⑤ 將有機相冷卻結晶并過濾得到( d)。總收率為63. 1% ，純度為99. 3%。

路線2：將( b)先水解制得α-( 2-環己烯基)扁桃酸( e) ，再還原得到( d) ，除了操作順序與路線1相反外，水解與還原以及提純的方法都與路線1類似。總收率為62. 2% ，純度為99. 0% 。

路線3：將( b)同時水解并還原制得( d) ，也就是將( b)溶解在甲醇中同時加入披鈀活性炭和NaO H溶液，其余方法也類似于路線1，總收率為55. 5% ，純度為98. 8%。

3. 鹵代環己烷烷基化法

將正丁基鋰的環己烷溶液在0℃ ，氬氣存在下逐滴加入由二異丙胺和干燥的THF組成的溶液中，30 min后，將溶液冷卻到- 78℃ ，然后加入扁桃酸甲酯與T HF形成的溶液。在- 78℃下攪拌15 min并加入烷基溴或烷基碘的THF溶液。將反應混合物在該溫度下繼續攪拌15 min，接著在室溫下攪拌直至反應進行完全。然后將所得反應混合物倒入1 mol /LHCl中，用乙醚萃取，用1 mol /L HCl和鹽水洗滌，直到呈中性，用Mg SO4 干燥，除去溶劑后，將所得產物在硅膠柱上提純。鹵代環己烷烷基化法路線如方程式所示。

【主要參考資料】

[1] 臧健. α-環己基扁桃酸的不對稱合成研究進展[J]. 化工中間體, 2008 (12): 5-9.

[2] 胡珊珊, 吳怡祖, 史美仁. α-環己基扁桃酸的制備及拆分[J]. 淮海工學院學報, 2004, 13(2): 44-47.

[3] 袁漢.R-(+)-α-環己基扁桃酸的制備方法. CN201410063355.5，申請日2014-02-25