4397-53-9 / 4-芐氧基苯甲醛的應用

背景及概述^[1][4]

4-芐氧基苯甲醛可用作醫藥化工合成中間體。芐氧基苯甲醛不僅是合成片螺素系列藥物的關鍵化合物，同時又是有機合成和醫藥工業的重要中間體[1。該化合物是合成膽固醇吸收抑制劑依替米貝( 治療高血脂癥) 藥物的中間物，也是合成阿替洛爾( Atenolol)、艾芬地爾( Ifenprodil) 、利托君( Ritodrine)、布酚寧( Buphenine)、克舒令( Isoxsuprine) 等藥物的重要原料。同時，由此化合物制備的應用于預防和治療水稻稻瘟病、小麥赤霉病等真菌及滅殺釘螺等藥物，實驗效果很好，是一種高效、低毒、廣譜、與環境相容性較好的藥物。類似化合物的合成及工藝改進是采用傳統的溶劑法，以四丁基氯化銨為相轉移催化劑，保持堿性條件下回流12h 以上，產品收率約在32%~71%。雜質較多，分離麻煩，操作較為復雜，且反應條件不易控制。

應用^[1-3]

4-芐氧基苯甲醛可用作醫藥化工合成中間體。其應用舉例如下：

1. 制備4-芐氧基苯甲醇。4-芐氧基苯甲醇是農藥、醫藥工業中重要的有機合成中間體，在農藥、醫藥、化工產業中有著非常廣泛的應用。目前，雖然有多種合成4-芐氧基苯甲醇的工業化方法，但是大多數都存在成本較高或收率較低的缺陷，如何提供一種路線簡潔且收率高的4-芐氧基苯甲醇的制備方法是本領域技術人員需要解決的技術問題。有研究提供一種路線簡潔且收率高的4-芐氧基苯甲醇的制備方法，具體步驟為：A.在反應釜中加入適量的二甲基甲酰胺、對氟苯甲醛、苯酚、無機堿和亞銅鹽，攪拌升溫，溫度控制在100℃～150℃進行反應，反應完全后冷卻至室溫，過濾去除無機鹽，再回收二甲基甲酰胺，得到的4-芐氧基苯甲醛加入甲醇中溶解；B.將4-芐氧基苯甲醛的甲醇溶液和催化劑加入壓力釜中，溫度控制在50℃～70℃，通入氫氣進行反應，保持氫氣壓力在5kg/cm2以上，反應完全后冷卻至室溫，在無氧條件下過濾去除催化劑，再回收甲醇，剩余的產物冷卻結晶得到4-芐氧基苯甲醇。

2. 制備3-(4-芐氧基苯基)-1-苯基-3-(對甲苯硫基)丙烷-1-酮。該方法是以4-芐氧基苯甲醛、苯乙酮和4-甲基苯硫酚為合成原料，微熱溶解，以氯化鋯為催化劑，室溫條件下進行縮合反應一步制得3-(4-芐氧基苯基)-1-苯基-3-(對甲苯硫基)丙烷-1-酮，其反應式如下：

主要包括以下步驟：(1)向干燥的三頸燒瓶中加入4-芐氧基苯甲醛、苯乙酮和4-甲基苯硫酚，攪拌混合物使溶解，然后加入氯化鋯，攪拌1-2 小時，TLC跟蹤反應；(2)待反應結束，加入去離子水振蕩洗滌，有淡黃色固體析出；(3)濾出固體粗產物用無水乙醇重結晶，即可得到3-(4-芐氧基苯基)-1-苯基-3-(對甲苯硫基)丙烷-1-酮。其中反應原料4-芐氧基苯甲醛、苯乙酮和4-甲基苯硫酚三者的質量比為：210-220:120-130：120-130；催化劑氯化鋯的加入量為反應物料總質量和其質量比為：1：0.07-0.08。

3. 制備meso-四(4-芐氧基苯基)卟啉。卟啉化合物具有獨特的結構和性能，在抗癌藥物、催化氧化、光電材料、分析化學、模擬光化學等具有廣闊的應用前景，中外科研工作者對其進行廣泛深入的研究，取得了很多科研成果。具體步驟為：取20ml丙酸、20ml硝基苯和30ml冰醋酸加入250ml三口燒瓶，機械攪拌，加熱至128 ℃回流，10min內滴加4-芐氧基苯甲醛4.25g(20mmol)溶于20ml丙酸的溶液，然后在10min內滴加1.4ml吡咯(20mmol)溶于20ml冰醋酸的溶液，加熱回流40min得紫黑色溶液。待溶液冷卻后直接減壓蒸去近半溶劑，加等量甲醇于剩余母液中，冰箱冷藏過夜，抽濾得亮紫色固體，甲醇、水洗滌至濾液無色，二氯甲烷為淋洗劑，硅膠柱層析，收集紫紅色第一色帶，真空干燥得亮紫色晶體meso-四(4-芐氧基苯基)卟啉(1)1.24g(收率為24％)。

制備 ^[1，3-4]

方法1：在反應釜中加入適量的二甲基甲酰胺、對氟苯甲醛、苯酚、無機堿和亞銅鹽，攪拌升溫，溫度控制在100℃～150℃進行反應，反應完全后冷卻至室溫，過濾去除無機鹽，再回收二甲基甲酰胺，得到的4-芐氧基苯甲醛。

方法2：將對羥基苯甲醛5g(41mmol)和碳酸鉀11.3g放入三口燒瓶，加入N，N-二甲基甲酰 胺(DMF)25ml，攪拌15min形成懸浮液，滴加芐氯5.7g(45mmol)，室溫下反應6-8h，TLC跟蹤反 應至結束，倒入冰水混合物中立即析出大量的固體，抽濾，用水洗滌若干次，干燥即得類白 色固體4-芐氧基苯甲醛(4)8.13g(收率為94％)。

方法3：在反應瓶中依次加入1.342g(0.011mol)羥基苯甲醛、0.59g(0.0105mol) KOH 和10mLDMF，攪拌均勻再加入1.265g( 0.01mol) 氯化芐。在一定功率的微波輻射下反應，結合TLC 目視監測目標物生成的多少( 目標物過少或炭化未分離) 應完畢，反應液冷卻至室溫后用30 ml 的二氯甲烷溶解，然后再用20%的NaOH 溶液洗滌去掉過量的酚，再用蒸餾水洗至中性。有機相用無水Na2SO4 干燥靜止一夜后過濾，蒸出溶劑得粗產物，再用醇- 水混合溶劑重結晶、抽濾、自然干燥后，放置CaCl2 干燥器中干燥得產物。

主要參考資料

[1] CN201610772408.X4-芐氧基苯甲醇的制備方法

[2] CN201510497453.4一種3-(4-芐氧基苯基)-1-苯基-3-(對甲苯硫基)丙烷-1-酮的合成方法

[3] CN201110251732.4三種含芐氧基的新型卟啉化合物的合成方法

[4] 優化合成芐氧基苯甲醛的反應條件