443-48-1 / 甲硝唑

【背景及概述】^[1][2][3]

甲硝唑具有廣譜抗原蟲作用，臨床廣泛用于外科、婦科、口腔科，尤其是滴 蟲性陰道炎的治療，效果顯著。甲硝唑（Metronidazole）又稱滅滴靈，是一種硝基咪唑類抗厭氧菌藥物，通過抑制細(xì)菌合成脫氧核糖核酸（DNA）來(lái)阻止其繁殖和生長(zhǎng)，導(dǎo)致其死亡。1962年用于治療壞死性齦炎，取得顯著療效。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，能有效地殺滅厭氧菌，抑制螺旋體及可動(dòng)桿菌，因此對(duì)牙周炎有很好療效，常與四環(huán)素、紅霉素配合作用，療效更佳，主要應(yīng)用于預(yù)防和治療口腔、

下呼吸道、消化道、皮膚、關(guān)節(jié)以及女性生殖系統(tǒng)等由厭氧菌引起的局部或者全身感染，有時(shí)也用于治療腦膜炎、心內(nèi)膜炎以及敗血癥等。甲硝唑口服后，可在唾液、齦溝液內(nèi)達(dá)到較高而持久的有效濃度。目前局部應(yīng)用甲硝唑新劑型已上市，如甲硝唑藥棒，甲硝唑控釋藥膜等。為了確保甲硝唑臨床使用的安全性，在使用前，醫(yī)生要詳細(xì)了解患者的過敏史，提前告訴患者服用甲硝唑可能出現(xiàn)的各種類型的不良反應(yīng)，并且要加強(qiáng)用藥過程中的監(jiān)護(hù)，出現(xiàn)癥狀要立即采取相關(guān)治療措施，要選擇適合的給藥療程和給藥途徑，通常口服給藥是甲硝唑的主要給藥途徑，如果患者不能口服或者需要快速達(dá)到一定的血藥濃度也可以使用靜脈滴注給藥或者直腸給藥等方式；為避免患者出現(xiàn)排尿困難、膀胱炎以及偽膜性腸炎等不良反應(yīng)，口服給藥時(shí)間不宜過長(zhǎng)；如果患者在用藥過程中出現(xiàn)蕁麻疹、皮膚瘙癢以及過敏性皮炎等癥狀時(shí)，可以通過停止或減少用藥使癥狀減輕或消失；嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)驚厥等癥狀，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)要馬上停止用藥。另外，靜脈滴注給藥時(shí)，劑量不能過大，速度要緩慢，成人給藥劑量要低于 50 mg/kg，兒童給藥劑量低于 7.5 mg/kg。老年以及肝功能不全患者用藥量應(yīng)降低，因?yàn)榧紫踹蛑饕ㄟ^肝膽系統(tǒng)排泄。甲硝唑有較強(qiáng)的抗厭氧菌能力，但無(wú)抗需氧菌以及革蘭陽(yáng)性菌的能力，所以甲硝唑適用于口腔感染等厭氧菌感染，不適用于單獨(dú)抗普外科患者的混合性感染。

【結(jié)構(gòu)】^[1]

【規(guī)格】^[4]

甲硝唑片：0.2g×21（×18，×20，×24，×30，×40，×48，×100）片/盒。

甲硝唑栓：0.5g×7（×5，×8，×10）枚/盒。

甲硝唑注射液，0.5g：100毫升/瓶，0.2g：100毫升/瓶，0.25g：250毫升/瓶，0.5g：250 毫升/瓶，1.25g：250毫升/瓶。

【用法用量】^[4]

口服常釋劑型：

成人：1）腸道阿米巴病：一次0.4～0.8g，tid×7d；腸道外阿米巴病：一次0.6～0.8g， tid×20d。2）賈第鞭毛病：一次0.4～0.8g，tid，療程5～10d。3）麥地那龍線蟲病：一次 0.2g，qd×7d。4）小袋蟲病：一次0.2g，bid×5d。5）厭氧菌感染：一次0.2～0.4g，tid。6）滴蟲病：一次0.2g，tid×7d；另每晚再以本品陰道栓劑0.5g放入陰道內(nèi)，連用7～10d；為保證療效，需男女同治，男性使用口服制劑。

兒童：1）阿米巴病：一日按體重35～50mg/kg，分3次口服，10d為一療程。2）賈第蟲病、麥地那龍線蟲病、小袋蟲病、滴蟲病：均為一日按體重15～25mg/kg，分3次口服，連服10d。

注射液：靜脈滴注。

1）成人厭氧菌感染：按每次7.5mg/kg，首次劑量加倍，首次不大于1g，iv.drip，q6h或q8h。

2）小兒厭氧菌感染按體重，用法用量同成人。

【適應(yīng)癥】^[3][4]

硝基咪唑衍生物。對(duì)厭氧菌、滴蟲、阿米巴和藍(lán)氏賈第鞭毛蟲具強(qiáng)大抗微生物活性。用于：1）各種需氧菌與厭氧菌的混合感染，包括腹腔、盆腔感染，肺膿腫、腦膿腫等，但通常需與抗需氧菌抗菌藥物合用。2）口服可用于艱難梭菌所致的假膜性腸炎、Hp相關(guān)胃炎、牙周感染及加德納菌陰道炎等，為治療陰道滴蟲病的首選藥物。3）腸道及腸外阿米巴病、陰道滴蟲病、麥地那龍線蟲病、賈第蟲病、結(jié)腸小袋纖毛蟲病的治療。4）與其他抗菌藥物合用，可用于盆腔、腸道及腹腔等手術(shù)的預(yù)防用藥。

【不良反應(yīng)】^[4][5]

1. 以消化道反應(yīng)最為常見，包括惡心、嘔吐、食欲不振、腹部絞痛；

2. 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有頭痛、眩暈，偶有感覺異常、肢體麻木、共濟(jì)失調(diào)、多發(fā)性神經(jīng)炎等，大劑量可致抽搐。

3. 少數(shù)發(fā)生蕁麻疹、潮紅、瘙癢、膀胱炎、排尿困難、口中金屬味及白細(xì)胞減少等。

4. 高劑量時(shí)可引起癲癇發(fā)作和周圍神經(jīng)病變。

【藥物相互作用】^[4][5]

1. 能增強(qiáng)華法林和其他口服抗凝藥的作用。

2. 苯妥英鈉、苯巴比妥等誘導(dǎo)肝微粒體酶的藥物，可使其血藥濃度下降。

3. 西咪替丁等抑制肝微粒體酶活性藥物，可使其血藥濃度升高。

4. 可干擾雙硫侖代謝，兩者合用時(shí)患者飲酒后可出現(xiàn)精神癥狀，故2周內(nèi)應(yīng)用雙硫侖者不宜再用本品。

5. 可干擾血清氨基轉(zhuǎn)移酶和乳酸脫氫酶的測(cè)定結(jié)果，可使血脂水平下降。

6. 土霉素可干擾本品清除陰道滴蟲的作用。

【注意事項(xiàng)】^[4]

1. 哺乳期確有指征需要使用時(shí)應(yīng)停止哺乳。

2. 可能引起周圍神經(jīng)炎及粒細(xì)胞減少等，有神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)疾患及血液病者禁用或慎用。

3. 禁止飲酒和酒精飲料，以免引起“雙硫侖樣反應(yīng)”。

4. 肝病患者應(yīng)減量，肝功能不全者慎用。

【禁忌】 ^[4]

1. 對(duì)本品和吡咯類藥物過敏者禁用；

2. 妊娠期和哺乳期禁用；

3. 有精神病和活動(dòng)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患、血液病者、嚴(yán)重肝功能不全者禁用。

【使用要點(diǎn)】^[3][5]

1. 藥需溶于100mL氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液中，在1h內(nèi)緩慢滴注。

2. 本品可自胃液中持續(xù) 清除，某些放置胃管做吸引減壓者，可引起血藥濃度下降。

3. 念珠菌感染者應(yīng)用本品，其癥狀會(huì)加重，需同時(shí)給抗真 菌治療。

4. 注意鈉鹽負(fù)荷。

【合成】^[6]

將乙二醛、乙醛、氨水經(jīng)液相反應(yīng)后，用硫酸調(diào)節(jié)pH，蒸除未反應(yīng)的醛，堿化后用鹵烷提取，經(jīng)過濾、結(jié)晶得純2，之后以過量氯乙醇和干燥HCl進(jìn)行羥乙基化生成甲硝唑，產(chǎn)率71.6%，具體反反應(yīng)過程如下：

【主要參考資料】

[1] 向東, 楊志勇, 何建武, 等. 甲硝唑有關(guān)物質(zhì)測(cè)定及雜質(zhì)譜研究[J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報(bào), 2017, 36(3): 308-311.

[2] 宋金春, 侯亞婷. 甲硝唑片仿制藥在不同介質(zhì)中的體外溶出度比較[J]. 中國(guó)藥物警戒, 2017, 14(1): 27-31.

[3] 徐瑞嶺, 陳娟. 甲硝唑的不良反應(yīng)特點(diǎn)及其用藥監(jiān)護(hù)探討[J]. 基層醫(yī)學(xué)論壇, 2016, 20(28): 3912-3914.討

[4] 王相海,蔣光峰 主編.國(guó)家基本藥物使用手冊(cè).青島：中國(guó)海洋大學(xué)出版社.2010

[5] 徐凱峰,劉正印,李劍 主編.協(xié)和抗感染手冊(cè).沈陽(yáng)：遼寧科學(xué)技術(shù)出版社.2010

[6] 何浩明. 甲硝唑合成工藝研究[J]. 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志, 1989, 20(8): 337-338.