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硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）是目前使用的最古老的免疫抑制劑之一。在50年代末60年代初，GertrudeB. Elion和George Hitchings因共同發現6-MP和AZA（于1988年諾貝爾醫學獎）。AZA為6-巰基嘌呤（6-MP）的長效前體藥物。RoyYorke Calne首先將AZA應用于臨床（器官移植）。
1962年，R.H.D.Bean首次報道了6-MP在炎癥性腸病患者中的治療效果，隨后發現6-MP可以緩解兒童急性白血病，AZA可以延長腎移植患者的存活時間，且AZA的藥效較6-MP更好。在過去的50年中，AZA已被用于治療血液系統惡性腫瘤、風濕病、實體器官移植和炎癥性腸病。
?作用機制：AZA為6-MP的咪唑衍生物，在體內分解為6-MP而起作用，能抑制DNA、RNA和蛋白質及嘌呤的合成，進而抑制淋巴細胞（主要為T細胞）的增殖；此外還具有抑制敏感生物體有絲分裂和干擾細胞的代謝的作用。
圖1巰基嘌呤（6-MP）和巰鳥嘌呤的作用機制
巰基嘌呤（6-MP）和巰鳥嘌呤分別是次黃嘌呤、鳥嘌呤類似物，作為前體藥物在細胞內轉化為有活性的核苷代謝物，進一步干擾DNA和RNA合成。
?藥物代謝：AZA口服后從腸道迅速、完全吸收，不跨越血腦屏障。半衰期短，約3小時，隨后迅速為6-MP和其他咪唑衍生物。硫唑嘌呤副作用存在個體差異，可能與硫嘌呤甲基轉移酶（TPMT）基因突變有關。低TPMT活性與骨髓抑制有關。
AZA作為免疫抑制劑，目前僅被FDA批準用于腎移植術語排異反應的預防和類風濕性關節炎，在英國被批準用于皮肌炎、多肌炎和系統性紅斑狼瘡，歐洲部分國家被批準用于多發性硬化癥。目前在神經科疾病中應用較多的主要包括如下疾病：
1. 重癥肌無力（MG）
根據2015年《中國重癥肌無力診斷和治療指南》，AZA被作為MG的一線用藥，眼肌型和全身型均可使用。建議從小劑量開始，逐漸加量，多于使用后3~6個月起效，1~2年后可達全效，改善率約為70%~90%。初始階段通常與糖皮質激素聯合使用。使用方法：兒童每日1~2 mg/kg，成人每日2~3 mg/kg，分2—3次口服。如無嚴重和 （或）不可耐受的不良反應，可長期服用。
2. 多發性硬化（MS）
關于AZA與MS的早期研究多為小型，且結果不一致。早在1988年，英國和荷蘭開展了AZA與MS的相關研究發表在lancet上，發現AZA對MS患者無明顯收益。一項對1994年前5項隨機對照試驗的meta分析顯示，與安慰劑相比，698名MS患者（55%為復發緩解型、45%為繼發進展型）經AZA治療后復發率降低。而目前關于兩者研究較少。一項小型非盲研究發現，復發緩解型MS患者3 mg/（kg·d）的AZA。耐受良好，且復發率降低，但仍缺乏大樣本數據。目前我國MS指南中尚未將AZA列入治療藥物中。
3. 多發性肌炎（PM）/皮肌炎（DM）
PM和DM均屬于特發性炎性肌病，可能與T細胞介導的免疫反應有關。2010年《多發性肌炎和皮肌炎診斷及治療指南》和2015年發布的《中國多發性肌炎診治共識》建議，當首選藥物糖皮質激素治療無效時，AZA被作為替代或添加藥物，起效時間一般需3個月，初始劑量是50 mg/d，1周后可加至2 mg/kg·d維持。
4. 血管炎性神經病
血管炎可累及任何器官和組織，當其單獨累及周圍神經系統時稱為非系統性血管炎性神經病或孤立性周圍神經系統血管炎，常與免疫功能異常有關，病因包括原發性（結節性多動脈炎、抗中性粒細胞相關性等）、繼發性（系統性紅斑狼瘡、白塞病、干燥綜合征等風濕免疫性疾病，其他惡性腫瘤、藥物等），常表現為多發性單神經病變。
在治療上，當合并明確的原發疾病時，需對原發病進行積極治療，急性期建議使用環磷酰胺和激素沖擊治療，利妥昔單抗可用于替代環磷酰胺；維持期治療中，AZA被作為常用藥物，尤其對Wegener肉芽腫患者有效。常推薦初始劑量為50 mg/d，耐受后劑量逐漸增加至1.5-3.0 mg/kg·d，不超過200 mg/d。
AZA的主要不良反應主要取決于其使用劑量和持續時間、患者潛在疾病和伴隨治療，主要不良反應包括血液系統（白細胞減少、淋巴瘤等）和胃腸道疾病（惡心嘔吐、腹瀉）。其中，AZA致惡性腫瘤風險受到了FDA的黑框警告——“嘌呤類抗代謝物硫唑嘌呤的慢性免疫抑制作用增加了人類惡性腫瘤的患病風險，包括移植后淋巴瘤和伴炎癥性腸病的肝源性T細胞淋巴瘤”。此外，AZA具有潛在致畸性、可代謝至母乳中，被禁用于孕婦和哺乳期婦女。
AZA神經系統的副作用主要表現如下：
1. 嚴重感染
AZA長期使用可造成細菌、病毒、真菌和機會性感染等風險增加，嚴重時可致命。既往發現關于JC病毒感染引起的進行性多灶性白質腦病的報道——一名53歲男性在使用AZA和類固醇治療肺部結節病期間由于PML導致的精神狀態迅速惡化，停止用藥后癥狀逐漸恢復。
2. 神經肌肉反應
AZA可增強去極化神經肌肉阻滯劑的作用，并降低非去極化劑的作用，具有可變性。既往報道，AZA可引起肌痛、關節痛。
3. 不適感
關于AZA引起治療后可引起多種不適感，包括頭暈、乏力、情緒不佳等感，發生率高達60%，可能與其作用于中樞神經系統有關。
1. 定期監測
為避免AZA可逆性副作用的出現，建議定期檢測血常規（第一個月每周一次，第2個月和第3個月每月兩次，之后每月一次）、總膽紅素、肝功能檢查（每3個月一次）、肌酐清除率、監測感染和惡性腫瘤跡象/癥狀（如脾腫大、肝腫大、腹痛、持續發熱、盜汗、體重減輕）。此外，在腎移植術后長期使用AZA與皮膚癌有關，建議該類患者應避免長時間暴露在陽光下，并定期進行皮膚癌監測。
2. 基因檢查
?硫嘌呤s -甲基轉移酶（TPMT）基因分型或表型：條件允許時建議檢測TPMT（酶或基因型），排除TPMT缺乏癥，尤其是白細胞異常減少、對劑量減少無反應的患者。美國胃腸病學協會（AGA）建議常規TPMT檢測來指導成人用藥劑量，反應性AZA代謝產物監測可指導炎性腸病及高?；颊叩闹委?（6-MP范圍為230-450 pmol/8*108 RBCs）。
?堿基水解酶15基因分型：當患者出現反復骨髓抑制癥狀或嚴重骨髓毒性，考慮堿基水解酶15的基因分型（核苷酸二磷酸酶）缺乏癥。
AZA是一種經典的免疫抑制劑，在臨床上應用較為廣泛，在神經系統疾病如多發性硬化中更是經典的治療藥物，但因其存在骨髓抑制及及致癌風險，在治療選擇上仍需謹慎。作為臨床醫師，在謹記適應證和禁忌證的同時，需妥善告知患者副反應及不良事件，指導患者共同管理，及早發現不良反應、減輕后果。
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