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451-82-1/2-氟苯乙酸在藥物合成中的應用

背景及概述[1][2]

2-氟苯乙酸中文別名鄰氟苯乙酸,白色至灰白色有光澤的晶體或結晶。2-氟苯乙酸可用作醫藥化工合成中間體。如果吸入2-氟苯乙酸,請將患者移到新鮮空氣處;如果皮膚接觸,應脫去污染的衣著,用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚,如有不適感,就醫;如果眼晴接觸,應分開眼瞼,用流動清水或生理鹽水沖洗,并立即就醫;如果食入,立即漱口,禁止催吐,應立即就醫。

應用[1][2][3]

2-氟苯乙酸可用作醫藥化工合成中間體,主要用于合成普拉格雷。普拉格雷(Prasugrel),化學名為2-乙酰氧基-5(α-環丙基羰基-2-氟芐基)4,5,6,7-四氫噻吩并[3、2-c]吡啶;是由日本第一制藥三共公司和美國禮來公司聯合開發的新一代血小板二磷酸腺苷受體阻斷劑。于2009 年2 月和2009 年7 月分別獲得歐盟委員會和FDA 準上市,商品名為Effient,適應癥為心力衰竭、中風、不穩定心絞痛等心腦血管疾病。它是一種前體藥物,在體內經過代謝后形成活性分子,與血小板P2Y12 受體結合而發揮抗血小板聚集的活性。其制備方法如下:以鄰氟苯乙酸(1)和環丙基甲酸甲酯為原料合成1-環丙基-2-氟芐基酮(2),然后再經溴化銅溴代得到1-環丙基羰基-2-氟芐溴(3),化合物3 再與5,6,7,7a-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮鹽酸鹽(5)縮合后乙酰化得到普拉格雷(8),總收率為72.9%。

2-氟苯乙酸在藥物合成中的應用

此外,還有研究以2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酸或鄰氟苯乙酸、PCl3、NH(CH3OCH3)為原料,采用一鍋法合成2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺或2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺,再與格氏試劑環丙基溴化鎂直接作用,得到目標產物1-環丙基-2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酮或1-環丙基-2-(2-氟苯基)乙酮。解決了現有技術中亞磷酰胺不穩定、難制備的問題,大大簡化了反應,縮短了反應周期;同時,所采用的各原料及試劑均價廉易得,成本低,產物單,后處理工藝簡單,收率高,為產品的工業化規模生產和商品化創造了良好的條件。

另外,還有研究由鄰氟苯乙酸與格式試劑反應,然后和環丙基酸酯類反應,水解酸化脫羧,得環丙基-2-氟芐基酮;環丙基-2-氟芐基酮和鹵化試劑反應得2-鹵代-2-(2-氟苯基)-1-環丙基乙酮。具體步驟如下:首先用溴化物和鎂制備格氏試劑,然后將格氏試劑滴加到鄰氟苯乙酸,保溫反應0.5h~3h后,將環丙基甲酯的溶液滴加到上述反應液中,繼續保溫反應。

檢測反應至原料點,用飽和氯化銨溶液粹滅反應,乙酸乙酯提取,有機相用5%的碳酸氫鈉溶液洗滌,過濾干燥,旋蒸除去溶劑,得到環丙基-2-氟芐基酮。將環丙基-2-氟芐基酮的溶液加熱至回流,滴加鹵化物的溶液。檢測反應至原料點消失,趁熱過濾,洗滌,合并濾液,旋蒸除去溶劑,得到2-鹵代-2-(2-氟苯基)-1-環丙基乙酮。在制備環丙基-2-氟芐基酮時,采用異丙基溴化鎂作為格氏試劑,活性較高;同時將異丙基溴化鎂緩慢滴加到鄰氟苯乙酸中,縮短了反應時間,收率更高;使用溶劑為高沸點的三乙胺、吡啶和甲苯,提高了反應溫度,縮短了反應時間。在制備2-鹵代-2-(2-氟苯基)-1-環丙基乙酮采用價格低廉的五氯化磷、溴化銅、三氯化鐵等作為鹵化試劑,降低了成本,且環境污染較小,且在此步中采用溶解性能較好的三氯甲烷等作為溶劑,使得后處理簡單, 提高了收率。

2-氟苯乙酸在藥物合成中的應用

主要參考資料

[1] 普拉格雷合成綜述

[2] CN201210011462.4一鍋法制備普拉格雷中間體的方法

[3] CN201210488509.6一種普拉格雷中間體2-鹵代-2-(2-氟苯基)-1-環丙基乙酮的制備方法

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