452-77-7 / 3-氟-4-甲基苯胺的應用舉例

背景及概述^[1-2]

3-氟-4-甲基苯胺是一種醫藥中間體，可由4-氯-2-氟甲苯為原料通過Buchwald–Hartwig芳胺化反應制備得到。3-氟-4-甲基苯胺可用于制備伊喜替康。

應用^[1]

化合物A是伊喜替康中間體，化合物A的制備路線如上所示，制備方法包括如下步驟：

a、將醋酸酐(300mL)和硫酸(1.5mL)加入到三口瓶中，攪拌下降溫至10℃，將化合物3-氟-4-甲基苯胺(95g)分批加入反應瓶中，加完后在10℃下攪拌30分鐘。將反應液倒入冰水中，析出固體，將固體過濾，用水洗滌三次，將固體取出，烘干，得到粗品化合物2(117.8g，92.8％)。

b、將化合物2(115.5g)和醋酸鈉(68g)加入乙酸(250mL)中,加熱到60℃，向反應液中滴加液溴(132.5g)的乙酸(100mL)混合液，將反應溫度升高至80℃，攪拌2小時。反應結束后將反應液倒入冰水中，有黃色固體產生，過濾固體，用水清洗三次，得到白色固體化合物3(167g,98％)。

c、將化合物3(160g)溶于四氫呋喃(1.5L)中，冷卻到-78℃，將正丁基鋰的四氫呋喃溶液(2.5M，0.624L)緩緩滴入該反應液中，攪拌1.5小時，將環丁酮(55g)緩緩滴入該反應液中，將反應液在-78℃攪拌半小時后恢復反應溫度至室溫，繼續攪拌半小時，在反應液中加入氯化銨水溶液淬滅反應，用乙酸乙酯(500mL)萃取三次，合并有機相，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干。用兩個體積的乙醇重結晶，得到純品化合物A(110.8g，72％)。

參考文獻

[1] From PCT Int. Appl., 2012068335, 24 May 2012

[2] [中國發明] CN202010876635.3 用于合成喜樹堿衍生物的中間體及其制備方法和用途