452-78-8 / 3-氟-4-甲基苯酚的制備和應用

背景及概述^[1]

3-氟-4-甲基苯酚是一種醫藥中間體，可由5-甲氧基-2-甲基苯胺通過重氮化反應制備得到3-氟-4-甲基苯甲醚，然后脫去甲基得到3-氟-4-甲基苯酚。

制備^[1]

將5-甲氧基-2-甲基苯胺(5.0g，36mmol)、鹽酸(7.6mL的 12M溶液，91mmol)和水(11mL)的混合物在60℃加熱15分直至完 全溶解。將反應混合物冷卻至0℃，逐滴加入NaNO2(2.5g，36mmol) 水溶液(內溫≤7℃)。將反應混合物在0℃攪拌30分，小心地加入 HBF4的0℃溶液(5.3mL的48％溶液，40mmol)。在0℃攪拌反應混 合物20分，濾出形成的棕色固體，用冰水(3×10mL)和水(2×10mL) 洗。將固體在高真空下干燥20小時，然后加熱(空氣加熱槍)，直至 停止放出BF3(白色煙霧)。將得到的棕色油狀物分配在乙酸乙酯和水 之中。將有機相干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，用Kugelrohr球管蒸餾器 蒸餾，得到3-氟-4-甲基苯甲醚(1.6g，31％)，為無色油狀物。

向3-氟-4-甲基苯甲醚(1.62g，11.6mmol)在CH2Cl2(10mL) 中的-70℃溶液逐滴加入BBr3(10mL，12mmol)。將反應混合物在- 70℃攪拌10分鐘，然后溫熱至0℃并在0℃下攪拌2小時。再將其溫 熱至室溫，減壓濃縮，殘余物分配在水和EtOAc之中。有機相用水洗， 用Na2SO4干燥，減壓濃縮，得到3-氟-4-甲基苯酚(1.1g，75％)， 為油狀物。

應用^[2]

3-氟-4-甲基苯酚可用于制備具有下述結構的新型(1,2,4)三唑并(1,5-a)吡啶基磷氧化物。

此類新型(1,2,4)三唑并(1,5-a)吡啶基磷氧化物可作為EGFR T790M/C797S突變激酶抑制劑，用于腫瘤的治療和/或預防。常用的第一代和第二代EGFR靶向藥物有吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特羅凱)、埃克替尼(凱美鈉)、阿法替尼(吉泰瑞)。但是，大部分患者使用這類靶向藥約一年后，會發生耐藥。耐藥原因可能是EGFR基因的T790M突變(約占60％)，或c-MET擴增、HER2突變、下游KRAS或BRAF的激活等，還有部分患者轉變為小細胞肺癌。如何解決EGFR耐藥的問題？答案是必須對癥下藥。如針對T790M突變，阿斯利康推出第三代EGFR TKI靶向藥物泰瑞莎(奧希替尼，或AZD9291)。隨著泰瑞莎在國內批準上市、三代EGFR-TKI靶向藥物進入常規的肺癌臨床治療，更多EGFR突變的患者有了得到治療的希望、但用藥后一批肺癌患者產生了三代TKI耐藥；基因組測序發現，耐藥主要發生在EGFR的C797S突變。因此，現有的EGFR激酶抑制劑藥物仍有待改進，急需開發新型的、安全有效的新一代EGFR激酶抑制劑。

參考文獻

[1] [中國發明,中國發明授權] CN00813140.6 作抗糖尿病和抗肥胖劑用的∴唑和噻唑衍生物【公開】/作抗糖尿病和抗肥胖劑用的噁唑和噻唑衍生物【授權】

[2] [中國發明] CN201911199979.9 新型(1,2,4)三唑并(1,5-a)吡啶基磷氧化物及其用途