477600-75-2 / 托法替布的制備方法和臨床療效

背景及概述^[1]

托法替布(Tofacitinib)(tofacitinib citrate)的化學系統名稱為3- {(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈，為美國輝瑞公司(Pfizer)研發的的一種Janus激酶抑制劑。2012年11 月6日，美國食品藥品(FDA)批準該物質為藥品上市，用于治療對甲氨蝶呤治療反應不足或 不耐受的中度至重度活動性類風濕性關節炎(RA)成人患者的治療。

制備^[1]

步驟1：結構式如Ⅱ所示的3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙酸乙酯的制備

500ml四口燒瓶中依次加入240ml無水甲醇，24.5g化合物Ⅰ(0.1mol)，17.62g丙二 酸二乙酯(0.11mol)和11.1g三乙胺(0.11mol)，攪拌回流9h，薄層分析反應結束，減壓脫除 甲醇，加水50ml，乙酸乙酯提取(120ml*2)，有機層飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾， 減壓脫溶，得化合物Ⅱ30.5g，收率85％。

MS:m/z 360.1(MH+)；1HNMR(600MHz)(CDCl3):1.05-1.10(3H,m),1.22-1.31(1H, m)，1.69-1.72(1H,m)，1.87-1.91(1H,m)，2.47-2.48(1H,m)，3.39-3.41(3H,d)，3.42-3.59 (4H,m)，3.64-3.83(4H,m),3.85-3.91(1H,m)，4.02-4.04(1H,d)，5.14-5.30(1H,d)，6.53 (1H,s)，7.07-7.12(1H,t)，8.29-8.32(1H,m)，11.97-12.16(1H,d)。

步驟2：結構式如Ⅲ所示的3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙酰胺的制備

500ml四口燒瓶中，依次加入200ml甲醇、17.97g化合物Ⅱ(0.05mol)和18.8g 28％ 氨水(0.15mol)，攪拌回流3h，薄層分析反應結束，減壓脫除溶劑，加水50ml，二氯甲烷提取 (150ml*2)，合并二氯甲烷層，飽和氯化鈉洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得化合物Ⅲ 14.86g，收率90％。

MS:m/z331(MH+)；1HNMR(600MHz)(DMSO):0.99-1.02(3H,d)，1.53-1.82(2H,d)， 2.35-2.41(1H,m)，3.16-3.17(1H,d)，3.27-.334(5H,m),3.49-3.51(1H,s),3.66-3.91(2H, m)，5.76(1H,d)，6.55(1H,s)，6.95-7.02(1H,d)，7.13(1H,t)，7.41-7.48(1H,d)，8.11(1H, m)，11.62-11.64(1H,m)。

步驟3：結構式如Ⅲ所示的3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙酰胺的制備

500ml四口燒瓶中加入120ml無水甲醇、12.25g化合物Ⅰ(0.05mol)、3-氨基-3-氧代 丙酸乙酯13.1g(0.1mol)和11.4g DBU(0.075mol)，攪拌回流12h，減壓蒸除溶劑，殘留物中 加水30ml，二氯甲烷提取(100ml*2)，收集二氯甲烷層，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥， 過濾，減壓脫溶，得到的殘留物經二氯甲烷/無水甲醇(10:1)柱層析提純，得化合物Ⅲ。

步驟4：托法替布(Tofacitinib)的制備

500ml四口燒瓶中加入11.0g化合物Ⅲ(0.05mol)和30g三氯氧磷，回流攪拌3h，降 至室溫，將反應混合液緩慢倒入200g冰水混合物中，25℃下使用20％氫氧化鈉溶液調至pH ＝7-8，二氯甲烷提取(100ml*2)，收集二氯甲烷層，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，過 濾，減壓脫溶，得托法替布(Tofacitinib)13.5g，收率87％。

臨床療效^[2]

范忠曉等人探究了托法替布治療中重度類風濕關節炎患者對血常規、肝腎功能、關節功能、炎癥因子水平及安全性的影響。方法:選擇2017年3月12日-2019年7月21日福建醫科大學附屬三明第一醫院73例中重度類風濕關節炎患者為試驗對象,按照單雙號隨機分為對照組（37例）和觀察組（36例）。對照組采用甲氨蝶呤治療,觀察組采用托法替布治療。比較兩組血常規指標、肝腎功能指標、關節功能、炎癥因子水平及不良反應發生率。結果:治療后,觀察組C反應蛋白（CRP）為（13.06±1.28）mg/L,血小板（PLT）為（278.54±19.13）×109/L,紅細胞（RBC）為（4.98±0.45）×1012/L,肌酐（Cr）為（98.73±6.32）μmol/L,尿素氮（UN）為（5.28±1.76）mmol/L,丙氨酸氨基轉移酶（ALT）為（25.14±8.69）U/L,天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）為（31.86±5.49）U/L,步行20 m時間為（14.13±2.65）s,雙手握力為（19.58±2.61）kPa,晨僵時間為（18.95±2.23）min,關節腫脹數（3.31±1.12）個,腫瘤壞死因子-α（TNF-α）為（15.54±3.88）ng/L,白介素-1（IL-1）為（0.11±0.05）μg/L,基質金屬蛋白酶（MMP-3）為（293.21±3.55）ng/ml,均優于對照組（P<0.05）。觀察組不良反應發生率（2.78%）低于對照組（P<0.05）。結論:對中重度類風濕關節炎患者實施托法替布治療效果顯著,安全性較高,可改善肝腎功能,提高關節功能。

參考文獻

[1] [中國發明,中國發明授權] CN201410416305.0 制備托法替布的方法

[2]范忠曉,吳培埕,宋明輝.托法替布對中重度類風濕關節炎患者的影響[J].中外醫學研究,2021,19(02):8-10.