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金絲桃苷 (Hyperoside, Hyp) 是一種從天然植物中提取出來的黃酮醇苷類化合物, 其化學結構為槲皮素-3-O-β-D-吡喃半乳糖苷[1]。金絲桃苷廣泛存在于金絲桃科、薔薇科、桔梗科、唇型科、葵科等植物中。金絲桃苷具有抗氧化[2,3,4]、抗炎[5]、抗凋亡[6]、擴血管[7]、抗病毒[8]等作用。查閱大量文獻發現, 金絲桃苷很有潛力開發成新的單體藥物, 并且其作用頗多聚焦在神經系統, 所以本文將從金絲桃苷的安全性和對神經系統保護作用的角度進行綜述。
金絲桃苷的安全性
艾國等[9]用不同劑量 (12.5、60、300mg/kg) 金絲桃苷灌胃BALB/c小鼠, 觀察金絲桃苷對小鼠一般行為、自主活動、入睡數量、入睡時間和協調運動等反映中樞神經系統功能的指標的影響, 結果顯示金絲桃苷對小鼠中樞神經系統無明顯影響;另用不同劑量 (2、12、65mg/kg) 金絲桃苷十二指腸給藥Beagle犬, 觀察金絲桃苷對Beagle犬呼吸頻率、呼吸幅度、心率、血壓、心電圖的影響, 結果顯示金絲桃苷對Beagle犬的呼吸系統和心血管系統方面的指標無顯著改變;提示金絲桃苷的不良反應小。
在金絲桃苷的急性毒性實驗中, 艾國等[10]研究發現經金絲桃苷灌胃給藥 (5 000mg/kg) BALB/c小鼠14d后, 所有小鼠均存活且未見顯著異常, 說明金絲桃苷的LD50>5 000mg/kg。在金絲桃苷遺傳毒性實驗中, 研究發現加或不加肝微粒體酶的金絲桃苷均未引起鼠傷寒沙門氏菌組氨酸缺陷型TA97、TA98、TA100和TA102菌株的基因突變和中國倉鼠肺成纖維細胞的染色體畸變, 并且小鼠骨髓微核率也未出現統計學意義上的變化, 研究說明金絲桃苷沒有遺傳毒性。
艾國等[11]在金絲桃苷的長期毒性反應實驗中, 給Beagle犬灌胃金絲桃苷 (劑量分別為8、65、500mg/kg) , 每周給藥6d, 周日停藥1d, 連續給藥38周, 停藥觀察4周, 研究發現各劑量組Beagle犬均沒有出現死亡, 且犬的體溫、攝食量、體質量、心電圖、尿常規、血液及血清生化等各項指標均無明顯的改變, 病理學檢查發現用藥期間有個別犬出現肝臟和腎臟的損傷, 但在恢復期結束時未見相應的毒性, 研究說明金絲桃苷具有較好的安全性, 長期用藥可能對肝臟和腎臟產生不良反應, 但不良反應是可逆的。
β腎上腺素受體是抗抑郁治療的作用靶點, Prenner L等[12]研究發現金絲桃苷可以降低C6膠質瘤細胞β腎上腺素受體的敏感性, 說明金絲桃苷具有潛在的抗抑郁作用。Guo J等[13]在小鼠強迫游泳實驗中, 發現黃蜀葵花乙醇提取物具有減少游泳不動時間的作用, 表明黃蜀葵花乙醇提取物具有一定的抗抑郁作用, 進一步應用UPLC-MS技術在實驗動物腦組織中鑒定出黃蜀葵花乙醇提取物的5種潛在抗抑郁作用的有效單體, 其中就包括金絲桃苷。鄭梅竹等[14]對包括金絲桃苷在內的5個天然黃酮類化合物進行抗抑郁作用的篩選, 研究發現金絲桃苷具有一定的抗抑郁作用, 其中10、20mg/kg金絲桃苷能顯著減少小鼠強迫游泳和懸尾不動的時間, 而且金絲桃苷對小鼠的自主運動情況無顯著影響。鄭梅竹等[15]又利用皮質酮處理的PC12細胞作為抑郁的細胞模型, 當給予金絲桃苷干預皮質酮處理的PC12后細胞的存活率顯著升高, 細胞損傷減少或接近正常, 表明金絲桃苷對皮質酮處理的PC12細胞有明顯的抗抑郁作用和保護作用。以上研究結果從細胞水平、動物水平等不同角度都明確了金絲桃苷有抗抑郁的作用。
周曉隆等[19]在細胞水平上研究金絲桃苷對新生大鼠腦細胞缺氧/再給氧損傷模型的保護作用, 實驗發現金絲桃苷在1.0~16.0μmol/L范圍內顯著地抑制缺氧誘導的細胞培養上清液中NO和腦細胞內[Ca2+]i的增高, 同樣顯著抑制再給氧時細胞培養上清液中NO和腦細胞內[Ca2+]i的增高, 結果說明金絲桃苷對神經細胞缺氧/再給氧損傷有保護作用, 具體機制可能與抑制NO的釋放、鈣超載有關。另有研究發現, 金絲桃苷在細胞水平上對經過缺氧缺糖/再灌注處理的體外皮層神經元同樣有保護作用, 具體可能機制是金絲桃苷下調了缺氧缺糖/再灌注損傷引起CaMKⅡ的高磷酸化水平和iNOS的高表達水平, 進而同樣抑制細胞內鈣離子超載, 與此同時, 金絲桃苷也能通過改善ERK、JNK、Bcl-2相關的凋亡信號通路而發揮保護神經元的作用[20]。
中腦導水管周圍灰質在痛覺的傳遞和調制中起重要作用。通過給小鼠注射弗氏完全佐劑, 中腦導水管周圍灰質中NR2B型NMDA受體的表達水平顯著上調, 再用金絲桃苷干預弗氏完全佐劑小鼠模型發現NR2B型NMDA受體的表達水平逆轉出現下調, 提示金絲桃苷有潛在的鎮痛效應, 而此效應可能與中腦導水管周圍灰質中NMDA受體變化相關[26]。史寧等[27]研究了金絲桃苷在小鼠急性炎癥疼痛模型中的抗炎鎮痛作用, 用50、100、200mg/kg金絲桃苷干預二甲苯所致小鼠耳廓腫脹、醋酸所致小鼠腹腔毛細血管通透性增高的急性炎癥模型和冰醋酸所致的小鼠疼痛模型、光熱輻射甩尾痛閾的實驗小鼠, 研究發現100、200mg/kg的金絲桃苷有減輕耳廓腫脹、降低毛細血管通透性的抗炎作用, 有減少疼痛小鼠扭體次數、有提高小鼠熱刺激痛閾值的鎮痛作用, 并且劑量越大, 抑制作用越明顯, 該實驗結果明確了金絲桃苷的鎮痛作用。而Haas J S等[18]研究20、40mg/kg金絲桃苷在冰醋酸所致小鼠疼痛扭體的試驗中均未顯現出鎮痛作用, 可能主要源于金絲桃苷的給藥劑量低, 提示金絲桃苷不同劑量有不同藥理作用。
阿爾茨海默病、帕金森病等是一類中樞神經系統原發性退行性疾病, 神經系統退行性疾病的顯著病理特征之一是患者腦中有老年斑的產生, 其主要成因是細胞外β淀粉樣蛋白 (amyloid-β, Aβ) 的沉積。Zeng K W等[28]研究了金絲桃苷對Aβ所致原代大鼠皮質神經元細胞毒作用的影響。Aβ處理的原代大鼠皮質神經元的細胞存活率降為 (63.1±3.2) %, 但是經過金絲桃苷預處理30min的細胞存活率顯著增加, 軸突損傷的形態學檢測支持金絲桃苷預處理能有效逆轉Aβ毒作用的結論。金絲桃苷能同樣逆轉Aβ誘導的線粒體功能障礙, 包括可以提升線粒體膜電位、減少活性氧的產生和線粒體細胞色素c的釋放、抑制Caspase-9和Caspase-3的活性進而抑制細胞凋亡。進一步研究發現金絲桃苷能激活PI3K/Akt信號通路, 進一步抑制Bad/Bcl (XL) 相互作用。整個研究結果表明金絲桃苷可以通過PI3K/Akt/Bad/Bc (XL) 通路抑制Aβ所致的細胞凋亡作用, 進而達到保護大鼠皮質神經元的目的, 提示金絲桃苷對神經系統退行性疾病有潛在的保護作用。
綜上所述, 金絲桃苷具有較好的安全性, 且對神經系統有保護作用, 具體表現在抗抑郁、對腦缺血缺氧的保護、鎮痛和對神經系統退行性疾病的潛在保護等幾個方面的作用, 所以金絲桃苷極有潛力開發成治療神經系統疾患的單體藥物。