485-35-8 / 金雀花堿的藥理作用和提取合成方法

背景及概述[1-3]

金雀花堿，系一種抗心律失常藥。本品能降低心肌應激性和傳導性，減慢心率，抑制心肌收縮力。臨床上用于治療心動過速。其針劑每支1ml含30mg。肌注1次60～150mg，必要時1小時后可重注1次。其硫酸鹽水合物，為無色結晶 或白色結晶粉末，無臭，有苦咸 味。易溶于水、乙醇，不溶于氯 仿和乙醚。于100℃時可失去結 晶水，變棕褐色。本品具有降 低心肌應激性、傳導性和收縮 力，減慢心率、延長不應期等作 用。主要用于室性心動過速和功 能性心悸。對子宮有收縮作用， 亦可用于催產和子宮出血等。也用于配制人工冬眠療法的冬眠合 劑等。

金雀花堿，化學名: 1，5-喬亞甲基-8H-吡啶并［1，2a］［1，5］二氮芳辛-8-酮。金雀花堿于 1865 年由 Husemann 和 Marme 首次從金雀兒屬金鏈花中分離出來，其累積在種子中，多分布于豆科槐屬、野決明屬或小檗科植物如金雀花(Cytisus osmariensis)、苦豆子(Sophora alopecuroids)、苦參(Sophora flavecens) 、披針葉黃花 (Thermopsis lanceolata)、小葉野決明(T．chinensin) 等中。雖然它在 19 世紀被首次分離，但它的結構在 1932 年才確定，其構型在約 30 年后才被證實。金雀花堿具有增強心肌收縮力、興奮呼吸、增強運動能力、改善認知功能、 抗抑郁、抗癌等作用。金雀花堿所屬的喹諾里西叮類生物堿生物活性多樣，具有很高的研究價值。

披針葉黃花（T.lanceolata R.Br.）又名牧馬豆、野決明，系豆科（Leguminoseae）野決明屬（Thermopsis）多年生草本植物，藥用其成熟的種籽，分布于中國東北、華北及西北廣大地區，資源豐富。該植物中含有多種生物堿，其中金雀花堿（Cytisine）含量相對最高，約占總生物堿含量一半。金雀花堿對呼吸系統的作用類似煙堿，能反射性地興奮呼吸，其興奮作用強于同劑量的山梗堿，臨床上用0.15%水溶液肌肉或者靜脈注射，搶救手術創傷及窒息性毒劑、氰類毒劑、麻醉劑等引起中毒性的反射性呼吸暫停，或者傳染性疾病使得呼吸、心血管活動的衰竭以及休克、虛脫狀態和新生兒窒息等等。最近幾年，金雀花堿作為療效明顯的戒煙藥物引起國際醫藥界的關注。

藥理作用研究[5]

于蕾等人研究了維藥布亞中金雀花堿對人肝癌細胞HepG-2的抑制增殖及誘導凋亡作用,對金雀花堿3位N進行結構修飾,并對其抗腫瘤活性進行初步測定。方法:MTT法考察金雀花堿對HepG-2細胞的生長抑制作用,倒置顯微鏡和透射電子顯微鏡觀察細胞形態及細胞超微結構變化,流式細胞儀檢測細胞凋亡率。采用親核取代的方法對活潑氫進行取代,得到金雀花堿衍生物,MTT法比較金雀花堿及其衍生物對HepG-2細胞的增殖抑制作用。結果:金雀花堿對HepG-2細胞的IC50為5.36 mmol/L,可觀察到形態變化和凋亡細胞,并出現明顯的凋亡峰。1H-NMR證實化學修飾產物為N-乙?；鹑富▔A,其IC50為7.51 mmol/L。結論:金雀花堿體外具有抑制HepG-2細胞生長的作用,能夠誘導HepG-2細胞凋亡。N-乙?；鹑富▔A能夠抑制HepG-2細胞的生長,但其作用較金雀花堿弱,表明3位N上修飾鏈狀結構Ac2O并不能增強金雀花堿的抗腫瘤活性。

提取[3]

經過粉碎的披針葉黃花種籽20kg，加入100kg的甲醇，回流提取3小時，過濾，濾渣繼續加入100kg的甲醇，回流提取2小時，過濾，合并所有甲醇，減壓濃縮至浸膏狀含金雀花堿的總生物堿混合物，加入20kg水稀釋，然后用鹽酸調節pH值至3-4，用二氯甲烷萃取2次，每次用10kg二氯甲烷，水相用氫氧化鈉調節pH值至8—9，加入380 g二叔丁基二碳酸酯，室溫下攪拌2小時，得到N-叔丁氧羰基金雀花堿，然后水相用乙酸乙酯萃取2次，每次5kg，合并所有乙酸乙酯相，然后濃縮至2L左右，通入氯化氫氣體，過濾收集析出的固體，得到金雀花堿鹽酸鹽315g。

金雀花堿鹽酸鹽315g中加入3L甲醇，加熱溶解，然后滴加甲醇鈉甲醇溶液至中性，過濾除去氯化鈉，濃縮干得到260g金雀花堿。

全合成[4]

20 世紀 90 年代對煙堿神經傳遞的深入研究促進了 nAChRs 對新配體的需求，從而發展了藥物化學家對金雀花堿全合成的研究。研究金雀花堿的全合成路線如圖 2 所示?？煞譃? ① 按照環 B→A→C成環順序。② 按照環 B→C→A 成環順序。③ 按照環 A→C→B 成環順序。④ 按照環 C→A→B 成環順序。B 環環合還分為 2 種: ① 通過 C6-N7 形成 B環。② 通過 C1-C12 形成 B 環。

主要參考資料

[1]實用藥物手冊

[2]新編實用醫學詞典

[3][中國發明,中國發明授權] CN201410024298.X 從披針葉黃花中提取金雀花堿的方法

[4]劉穎杰,那娜,張曉璐,劉洋,譚沖,于淼,季宇彬.金雀花堿的全合成及結構修飾研究進展[J].中國新藥雜志,2019,28(07):810-820.

[5]于蕾,尚東雨,楊經輝,陳志峰,王鑫,姜波,孫永雪,張連芳,季宇彬.維藥布亞中金雀花堿誘導HepG-2細胞凋亡作用及其衍生物的制備[J].中醫藥學報,2018,46(03):43-49.