49562-28-9 / 非諾貝特不良反應(yīng)是什么？

非諾貝特的不良反應(yīng)主要集中在胃腸消化功能失調(diào)、轉(zhuǎn)氨酶升高和肌肉功能失調(diào)，少數(shù)患者還可能出現(xiàn)過敏性皮膚反應(yīng)、頭痛、眩暈及性功能障礙等。

【概述】

非諾貝特(Fenofibrate，2－甲基－2－［4－(4－氯苯甲酰基)苯氧基］丙酸異丙脂)，又稱普魯脂芬，為第二代苯氧乙酸類調(diào)脂藥，非諾貝特除了調(diào)節(jié)血脂異常外,還有增強胰島素敏感性的作用,糾正高脂飲食引起的胰島素抵抗大鼠及遺傳相關(guān)胰島素抵抗大鼠的高胰島素血癥,改善胰島素的作用,促進葡萄糖的利用，抗凝作用，對血管炎癥的作用，抗動脈粥樣硬化作用，對心臟的保護作用，改善代謝綜合癥的各種異常,可以改善代謝綜合癥患者的高脂血癥、高血壓及高胰島素血癥，改善微量白蛋白尿的作用，改善高尿酸血癥的作用，阻止血管緊張素導(dǎo)致高血壓的發(fā)展，用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化，非諾貝特在2型糖尿病中也有諸多的應(yīng)用。

【理化性質(zhì)】

非諾貝特為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭，無味; 在三氯甲烷中極易溶解，在丙酮或乙醚中易溶，在乙醇中略溶，在水中幾乎不溶;熔點為78～82 ℃ 。

【藥理作用】

1.調(diào)脂作用 非諾貝特可使總甘油三酯(TG)水平降低25%～59%，使高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)水平升高1%～34%，總膽固醇(TC)水平下降6%～27%，臨床用于TG升高或以TG升高為主的混合型高脂血癥及低HDL-C的高脂血癥治療。 非諾貝特在降低TG和升高HDL-C的功效上顯著優(yōu)于他汀類藥物，由于糖尿病患者單純性血脂異常較為少見，其常見血脂譜為TC增高、HDL-C降低、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)升高或正常，因此，非諾貝特在糖尿病患者脂質(zhì)異常的治療中臨床療效顯著。另外，由于其與他汀類藥物作用機制不同，他汀類藥物能顯著降低TC和LDL-C，兩者聯(lián)用可形成療效互補。因此臨床上可見非諾貝特與阿托伐他汀、辛伐他汀等他汀類藥物合用，以調(diào)整混合型高脂血癥患者的血脂譜。

2.非調(diào)脂作用 非諾貝特除具有調(diào)血脂作用外，還具有抗炎、降低纖維蛋白原水平以及預(yù)防性的神經(jīng)保護作用，因此對降低心血管疾病的發(fā)病危險亦有幫助。 非諾貝特獨特的非調(diào)脂作用還包括增強胰島素敏感性、增加骨密度、改善微量白蛋白尿及改善高尿酸血癥等，這些作用可同時改善患者多癥并存的異常。因此，非諾貝特尤其適合調(diào)節(jié)具有2型糖尿病或代謝綜合征患者的血脂異常。

3.抗腫瘤作用 非諾貝特通過PPAR-α受體抑制腫瘤壞死因子（TNF-α）和白細胞介素-6（IL-6）因子單核細胞的表達，并促進腫瘤細胞的分化以及凋亡。

4.改善血管內(nèi)皮功能和抑制炎癥反應(yīng) 非諾貝特的抗炎作用主要是通過抑制內(nèi)皮單核細胞粘附和細胞粘附因子的表達。

5.抗動脈粥樣硬化作用 非諾貝特使PPAR-α受體通過SIRT1等基因的表達在血管內(nèi)皮細胞的炎癥，抑制脂肪細胞肥大，抗衰老，改善心血管平滑肌的張力，預(yù)防栓塞。

6.治療原發(fā)性肝硬化 非諾貝特具有輔助改善原發(fā)性肝硬化，是肝硬化疾病的一種新穎療法。

7.其他藥理活性 非諾貝特增強凝血因子且和血小板的活性，降低纖維蛋白原的濃度，從而發(fā)揮抗凝血和促進纖溶的作用，減輕心臟負荷。還被用于治療小兒燒傷，其作用機理關(guān)于線粒體的功能，葡萄糖氧化的程度和胰島素骨骼肌中胰島素信號的敏感性。在嚴重?zé)齻颊叩拈L期使用非諾貝特可改善高血糖和胰島素抗性，以及改善傷口愈合，減少細胞凋亡和氧化應(yīng)激。

【作用機理】

1.抑制HMGCoA還原酶,減少細胞內(nèi)膽固醇的合成。

2.增加肝細胞膜上低密度脂蛋白（LDL）受體的數(shù)量,加速LDL由血液中轉(zhuǎn)移到肝細胞內(nèi),從而促進血液中膽固醇的清除,并改善葡萄糖耐量。

3.增加脂蛋白脂醛的活性,促進極低密度脂蛋白（VLDL）的分解,由此降低血液中甘油三酯的濃度。此外,通過抑制膽固醇的酯化、減少血小板的聚集和抑制血小板源生長因子等作用,可預(yù)防或延緩動脈粥樣硬化的進程。

【藥代動力學(xué)】

非諾貝特為前體藥物，口服吸收后其酯鍵即被組織及血漿中的酯酶迅速、完全水解，形成活性代謝產(chǎn)物非諾內(nèi)特酸，因而在血漿中未發(fā)現(xiàn)原形藥物的存在。不同劑型非諾貝特在體內(nèi)的吸收程度差異較大。含200mg非諾貝特的微粉化膠囊一日1次服用，約5小時可達最高血漿濃度，平均血漿濃度為15μg/mL；含160mg非諾貝特的微膜包衣片，最高血藥濃度為12.2μg/mL，且相比禁食狀態(tài)，進食狀態(tài)下吸收可增加35%。以上兩者均需餐后服用。劑量為145mg的納米結(jié)晶片劑與上述制劑生物等效，但其吸收并不受飲食影響。 非諾貝特主要以非諾貝特酸及其葡糖醛酸的形式消除，清除半衰期約為20小時，據(jù)同位素標記結(jié)果分析，約60%隨尿液排泄，25%由皮膚排泄，腎臟是其主要的排泄器官。非諾貝特酸血漿蛋白結(jié)合率高(＞99%)，故當(dāng)劑量過大引起毒副反應(yīng)時，血液透析并不能將其清除，表觀分布容積為0.89L/kg。

【制備方法】

1.在500mL四口燒瓶中加入非諾貝特酸63.75g、異丙醇69mL和帶水劑甲苯100mL，攪拌、加熱，待反應(yīng)液達到指定的溫度后，取樣測定反應(yīng)液的初始酸值，同時向四口燒瓶中加入催化劑10g，并開始計時，每隔一定時間取樣測定酸值。在沸騰的狀態(tài)下，將反應(yīng)生成的水與甲苯共沸蒸出，在分水器中分出水相，甲苯回流。隨著反應(yīng)的進行，反應(yīng)液溫度逐漸升高，控制反應(yīng)液溫度在110℃以內(nèi)，反應(yīng)一定時間后停止反應(yīng)。反應(yīng)液經(jīng)冷卻、過濾出催化劑，用質(zhì)量濃度為3%-4%氫氧化鈉溶液中和至pH=7-8，靜置分層，下層液經(jīng)過蒸餾、精餾，回收得到異丙醇繼續(xù)用于本反應(yīng)。上層液用適量的無水硫酸鈉干燥至澄清，取清液，先常壓再減壓蒸餾出帶水劑甲苯，蒸出的甲苯循環(huán)使用。將物料冷卻至50℃，加入異丙醇溶解、降溫、抽濾、干燥得微黃色結(jié)晶性粉末，用異丙醇進行提純，得白色或類白色固體產(chǎn)品，即非諾貝特。

圖1為非諾貝特的合成路線

2.在裝有分水器、攪拌器、溫度計和回流冷凝器的四口圓底燒瓶中，加入非諾貝特酸(32g，0.1mol)、異丙醇(18g，0.3mol)、帶水劑二甲苯(40mL，0.3mol)和催化劑一水合硫酸氫鈉(NaHSO4?H2O)(3.5g，0.025mol)，檢查裝置氣密性后，搖勻后，取樣測定其酸值，用套式恒溫器緩緩加熱，控制回流速度，使蒸氣浸潤面不超過冷凝管下端的第一個球，至分水器中出現(xiàn)冷凝液時開始計時，生成的水與帶水劑共沸，冷凝后水經(jīng)分水器分出，而帶水劑返回到反應(yīng)系統(tǒng)中，每隔一定的時間取少量反應(yīng)液測定其酸值，至分出的水量達理論量時，或無水分出時，酯化結(jié)束，稍冷后又取樣測定其酸值。將分水器下面的水層分出，記錄出水量。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，放出水層，冷卻后合并反應(yīng)液與分水器中的有機層，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)入蒸餾燒瓶中進行蒸餾，催化劑硫酸氫鈉成固體留在反應(yīng)瓶中。有機層用5%碳酸氫鈉溶液(反應(yīng)液溫度＞70℃)進行中和，分去水層，洗滌至中性，再以飽和食鹽水洗滌，用熱水洗滌反應(yīng)液2～3次使之呈中性，用適量的無水硫酸鈉干燥至澄清，取清液，先常壓蒸出帶水劑二甲苯，再減壓蒸餾，真空度為0.09MPa，最終溫度控制在不超過160℃，無餾出物時，停止加熱，停止抽真空，蒸出的二甲苯循環(huán)使用。將上述物料冷卻至60℃，加入異丙醇，溶解完畢，降溫析出非諾貝特，抽濾、干燥后得微黃色結(jié)晶性粉末，用異丙醇進行重結(jié)晶，得白色或類白色固體產(chǎn)品，即非諾貝特。

【應(yīng)用】　

非諾貝特具有顯著降低高脂血癥患者血漿三酞甘油(TG)、降低血漿總膽固醇(TC)及升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL一c)等調(diào)脂作用。研究表明,非諾貝特還具有抗凝血、促進纖溶、抗感染、抗氧化及改善內(nèi)皮細胞功能等抗動脈粥樣硬化作用及預(yù)防急性心肌及腦組織缺血損傷、改善胰島素抵抗、治療糖尿病及其并發(fā)癥和心、腦血管疾病等調(diào)脂以外的作用。用于療血脂異常和預(yù)防心血管疾病。

【主要參考資料】

[1]李敢.降血脂藥非諾貝特的合成研究現(xiàn)狀[J].廣州化工,2014,42(19):22-23+33.

[2]李佳楊. 非諾貝特滲透泵片的制備工藝、質(zhì)量標準及藥動學(xué)研究[D].沈陽藥科大學(xué),2009.

[3]李芳,俸靈林,閻超.非諾貝特制劑研究進展[J].世界臨床藥物,2011,32(09):552-557.

[4]張瑩. 非諾貝特緩釋微球的制備及降脂作用研究[D].佳木斯大學(xué),2017.

[5]閆冬梅.非諾貝特作用機制的進展[J].中國醫(yī)藥指南,2012,10(21):467-469.

[6]李敢,王德堂,季劍波.非諾貝特的合成與表征[J].化學(xué)世界,2015,56(08):488-490+505.

[7]李敢,王德堂,時光俠,劉穎,夏先偉,肖先舉.降血脂藥非諾貝特的綠色合成[J].廣州化工,2014,42(23):90-92.