497-76-7 / 熊果苷的作用有哪些

【背景及概述】^[1][2]

熊果苷(arbutin)，又名熊果甙、熊果素、熊果葉甙、熊果酚甙或楊梅甙，是一種源于杜鵑花科熊果屬的多年生常綠小灌木植物-熊果的葉子細(xì)胞里的皮膚脫色成份。熊果苷能有效地抑制皮膚中的生物酪氨酸酶(Tyrosinase)活性，阻斷黑色素的形成，通過(guò)自身與酪氨酶直接結(jié)合，加速黑色素的分解與排泄，從而減少皮膚色素沉積，祛除色斑和雀斑，是目前國(guó)內(nèi)外常用于美白化妝品中的主要原料。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)熊果苷的生產(chǎn)和相關(guān)化妝品的開發(fā)有了迅速的發(fā)展，國(guó)外對(duì)熊果苷的研究和開發(fā)更為深入，并取得了許多進(jìn)展。熊果苷一經(jīng)問(wèn)世，即受到化妝品科技領(lǐng)先的日本、美國(guó)的格外重視和廣泛利用。日本資生堂的株式會(huì)首先推出了熊

果苷化妝品系列，美國(guó)CTFA以“Arbutusextarct”之名載入美國(guó)化妝品組份匯編，并被國(guó)際化妝品界譽(yù)為20世紀(jì)90年代的獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷的非它莫屬的皮膚脫色組份。目前，發(fā)達(dá)國(guó)家美白護(hù)膚市場(chǎng)幾乎已被熊果苷壟斷。α-熊果苷作為最新的美容增白劑，世界知名品牌剛剛開始使用。2002年P(guān)eutaharm推出了含有α-熊果苷的新活性皮膚增白劑，日本資生堂也推出了含有α-熊果苷成分的系列化妝品。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)α-熊果苷化學(xué)性質(zhì)比β -熊果苷效果更為穩(wěn)定，能夠更方便地加入到各種美白亮膚化妝品中。pH=3.5 -6.5最穩(wěn)定，推薦添加量在0.2% -5%之間，可用于所有的配方中。熊果苷目前在祛斑藥物和化妝品美白護(hù)膚領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，能夠更方便地加入到各種美白亮膚化妝品中。國(guó)內(nèi)外美容專家指出，21世紀(jì)國(guó)際美白護(hù)膚品的市場(chǎng)將是熊果苷市場(chǎng)，同時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步開展熊果苷應(yīng)用于祛斑藥物和化妝品的安全性研究，特別是β -熊果苷安全性研究。

【理化性質(zhì)及結(jié)構(gòu)】[1][3]

熊果苷的物理性狀為白色針狀結(jié)晶或粉末，有兩種差相異構(gòu)體，即α及β 型，化學(xué)名稱分別為4 -羥基苯- α -D-吡喃葡萄糖苷、4 -羥基苯-β -D-吡喃葡萄糖苷。分子式：C12H16O7；分子量：272.25； 目前已知的熊果苷有α-熊果苷、β-熊果苷和脫氧熊果苷，α-熊果苷和脫氧熊果苷一般通過(guò)合成法得到，而β-熊果苷可從多種植物中分離得到，如厚葉巖白菜、烏飯樹、熊果和梨樹的葉中都相繼發(fā)現(xiàn)有β －熊果苷，其化學(xué)名為4-羥苯基- β-D-吡喃葡萄糖苷。α-熊果苷是β-熊果苷的差向異構(gòu)體，其化學(xué)名為4-羥苯基- α-D-吡喃葡萄糖苷，其糖苷鍵在空間上的方向與β-熊果苷相反。脫氧熊果苷最早于2004 年在Hamed的博士論文中提及，化學(xué)名為4 -［( 2-四氫吡喃) 氧］苯酚。3 種熊果苷的結(jié)構(gòu)式如下：

熊果苷易溶于熱水、甲醇、乙醇及丙二醇、丙三醇的水溶液，不溶于乙醚、氯仿、石油醚等。熔點(diǎn)：198 -201℃。穩(wěn)定性：熊果苷在酸性條件下不穩(wěn)定，易被水解。熊果苷可與來(lái)自動(dòng)植物礦物、經(jīng)化學(xué)合成和人工復(fù)合的脂肪性、類脂性組份，如脂油、酯油，又稱化學(xué)合成油，脂、富脂、酯蠟、脂酸、脂醇、甾醇、多羥基醇的單或雙脂酸脂、甾醇脂酸酯、烷烴化學(xué)結(jié)構(gòu)的油脂蠟、環(huán)鏈狀聚二甲基硅氧烷，以及油脂性的色素、維生素、防腐組份、抗自動(dòng)氧化組份等等，不相干擾。熊果苷的水溶液與低鐵或高鐵生成水溶性的淺黑色絡(luò)合物，可和堿式乙酸鉛發(fā)生沉淀反應(yīng)。因此，要求配方中添加水的電導(dǎo)率應(yīng)低于10。有熊果苷的配方中不宜添加瓜爾膠，否則影響其穩(wěn)定性。在配方中添加適量(一般為1% -3%)的維生素E對(duì)其有穩(wěn)定作用，在配方中加入適量亞硫酸氫鈉可防止膏體變色。

【生理活性】^[1]

1. 抗炎、抑菌作用：熊果葉具有抗炎、抑菌作用，傳統(tǒng)上用于治療尿路感染，其中熊果苷是其主要藥效成分。

2. 鎮(zhèn)咳、祛痰、平喘：熊果苷灌胃可增加動(dòng)物氣管分泌、延長(zhǎng)氨水引咳潛伏期、咳嗽次數(shù)減少、氣管酚紅排泌量明顯增多。但到目前為止，其抗炎、止咳、祛痰機(jī)理尚未見報(bào)道。

3. 美白去色素作用：黑素是深色素類物質(zhì)的一種，能引起皮膚的著色，是在黑素細(xì)胞(Melanin)中由苯丙氨酸或酪氨酸經(jīng)氧化等一系列生化反應(yīng)生成的。氨酸酶兼具酪氨酸羥化酶活性和多巴氧化酶活性，是黑素細(xì)胞合成黑素的關(guān)鍵因素。熊果苷能迅速滲入肌膚在不影響細(xì)胞增殖濃度的同時(shí)，能有效抑制皮膚中的酪氨酸酶的活性，阻斷黑色素的生成。它通過(guò)自身與酪氨酸酶直接結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)多巴的結(jié)合位點(diǎn)，加速黑色素的分解與排泄，從而減少皮膚色素沉積。用250mg劑量作用人的皮膚模型發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞的分化生長(zhǎng)沒(méi)有變化，但黑色素的生成比對(duì)照組減少60%。熊果苷對(duì)酪氨酸羥化酶活性亦有競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，但不減少體外培養(yǎng)的黑素細(xì)胞中酪氨酸酶的蛋白含量及其mRNA水平。研究發(fā)現(xiàn)，熊果苷對(duì)黑素細(xì)胞酪氨酸酶家族的3 種酶-酪氨酸酶，酪氨酸酶相關(guān)蛋白-1和酪氨酸酶相關(guān)蛋白-2的含量及分子大小均無(wú)影響，認(rèn)為熊果苷是在轉(zhuǎn)錄后階段抑制酪氨酸酶的活性。

比較β -熊果苷與其差相異構(gòu)體(α-熊果苷)對(duì)來(lái)自蘑菇及小鼠黑素瘤酪氨酸酶活性的影響，結(jié)果表明，β -熊果苷抑制來(lái)自蘑菇及小鼠黑素瘤的酪氨酸酶。α-熊果苷僅抑制小鼠黑素瘤的酪氨酸酶，其機(jī)理推測(cè)為混合型抑制，而β -熊果苷的機(jī)制是非競(jìng)爭(zhēng)性的。α-熊果苷抑制強(qiáng)度為β -熊果苷的10 倍。研究表明，熊果苷抑制了酪氨酸酶活性，但不影響酪氨酸酶的表達(dá)和合成，是一種理想的脫色素藥物。

4. 抗氧化作用：采用體外培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞ECV2304觀察熊果苷對(duì)細(xì)胞的保護(hù)作用，結(jié)果表明熊果苷可以抵御H2O2所致ECV2304細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷。

【應(yīng)用】^[1]

1. 熊果苷具有抗炎、鎮(zhèn)咳、平喘功效：有人從越桔中提取有效成分治療急、慢性氣管炎，并制成中藥五類新藥，其中主要藥效成分就是熊果苷。

2. 熊果苷的常用美白配方劑

1）脂質(zhì)體：采用膜分散法制備幾種熊果苷脂質(zhì)體。與溶液劑比較，雖然熊果苷脂質(zhì)體的滲透率降低，但其在表皮/真皮層的沉積率增加。

2）涂膜劑：以乳劑配制方法，以高分子聚乙烯醇為成膜材料，加入氮酮為滲透劑，制成復(fù)方熊果苷乳膜，用于臨床黃褐斑的治療。結(jié)果表明，制劑性質(zhì)穩(wěn)定，光滑易涂布，成膜和脫膜性質(zhì)優(yōu)良。亦有人采用同樣成膜材料，加入熊果苷和中藥提取液制成涂膜劑，臨床用于治療黃褐斑，總有效率96.9%，未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。

3）霜?jiǎng)?quot;雪夫"復(fù)方霜?jiǎng)┖词骄SA酸、熊果苷、維E，用于治療黃褐斑。臨床觀察顯示，治療組總有效率為77.6%，對(duì)照組總有效率為26.5%。采用3.5% -4%的熊果苷與數(shù)味中藥(白芷、黃芪等)制成祛斑霜，用于治療黃褐斑，臨床觀察總有效率為83.0%，且無(wú)一例有不良反應(yīng)。

4）化妝品：國(guó)際上已有多個(gè)國(guó)家將熊果苷應(yīng)用到化妝品中，起到美白的效果。如日本的國(guó)際知名品牌資生堂等。國(guó)內(nèi)也有很多化妝品添加熊果苷，如丁家宜品牌化妝品等。

3. 與其它皮膚脫色劑的比較：壬二酸、曲酸及其衍生物、氫醌等通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)和(或)非競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制抑制酪氨酸酶活性，減少黑素生成；維生素C及其衍生物、α-硫辛酸、α-生育酚等則通過(guò)抗氧化作用干擾黑素合成；維A酸阻止黑素向角朠細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致色素減退；不飽和脂肪酸可刺激細(xì)胞更新，促進(jìn)含黑素顆粒的角質(zhì)形成細(xì)胞脫落，因而產(chǎn)生脫色作用；部分中藥單體或方劑通過(guò)不同途徑發(fā)揮脫色劑作用。其中VitC針劑與氫醌對(duì)酪氨酸酶活性的抑制率最高，且達(dá)到半數(shù)抑制的濃度最低，所以美白效果最好。但在實(shí)際應(yīng)用中，由于氫醌有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，會(huì)造成皮膚永久脫色，現(xiàn)已經(jīng)被逐漸淘汰。而VitC的美白效果，跟其本身的結(jié)構(gòu)和狀態(tài)有很大的關(guān)系，通常只有左旋VitC才有美白效果。VitC是水溶性的，不易滲透到皮膚角質(zhì)層，本身易氧化而且不穩(wěn)定，故其應(yīng)用受到限制。通常與金屬如鈉、鈣結(jié)合，以維持其穩(wěn)定性，或以VitC衍生物的形式應(yīng)用于化妝品中。熊果苷美白效果較好，細(xì)胞毒性相對(duì)小，性質(zhì)穩(wěn)定，所以是目前應(yīng)用最為廣泛的美白劑。

【制備】^[3][4]

熊果苷屬氫醌苷化合物，有兩種差向異構(gòu)體，即α 和β 型。β-熊果苷可以通過(guò)植物提取、植物細(xì)胞培養(yǎng)和人工合成3 種方法來(lái)制備。早在1930 年人們就已從植物中提取出了熊果苷，但從植物中提取單一有效成分技術(shù)復(fù)雜，成本很高。與植物提取相比，用植物組織培養(yǎng)獲得熊果苷其效率要高得多。1991 年在長(zhǎng)春花植物細(xì)胞懸浮液中加入對(duì)苯二酚，制得高含量熊果苷；其后，采用換新鮮培養(yǎng)劑方法提高熊果苷產(chǎn)率，還采用添加抗氧化劑方法增加熊果苷產(chǎn)率。熊果苷可用對(duì)苯二酚和葡萄糖在β-糖苷酶催化下獲得。植物組織培養(yǎng)及酶法所用原料更簡(jiǎn)單，生產(chǎn)無(wú)污染，雖然還不成熟，但前景光明。用化學(xué)方法亦可合成熊果苷。熊果苷易溶于水和極性溶劑，不溶于非極性溶劑，采用非極性及極性溶劑進(jìn)行純化，能有效地除去雜質(zhì)，從天然介質(zhì)中獲得了高品質(zhì)的熊果苷結(jié)晶，提高了產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性。目前來(lái)看，有機(jī)合成乃是首選途徑。而α-熊果苷一般只能通過(guò)不同的微生物的酶進(jìn)行糖轉(zhuǎn)移反應(yīng)，讓一分子的葡萄糖和一分子的氫醌結(jié)合形成單一的α-熊果苷。日本江琦糖業(yè)公司采用微生物酶進(jìn)行糖基轉(zhuǎn)移反應(yīng)方式能大量生產(chǎn)α-熊果苷，使工業(yè)化生產(chǎn)更容易。糖苷酶催化下的糖基轉(zhuǎn)移反應(yīng)合成α-熊果苷的過(guò)程如圖：

【主要參考資料】

[1] 郭靜, 徐平, 金立元. 熊果苷的研究進(jìn)展[J]. 寧夏醫(yī)學(xué)雜志, 2008, 30(3): 281-283.

[2] 王慧琛, 王麗琴. 熊果苷的應(yīng)用及檢測(cè)研究進(jìn)展[J]. 天津藥學(xué), 2012, 24(4): 71-74.

[3] 劉彩云, 吳培誠(chéng), 梁高衛(wèi), 等. 3 種熊果苷的研究進(jìn)展[J]. 日用化學(xué)工業(yè), 2015, 45(9): 529-532.

[4] 李曉嬌, 劉憶明. α-熊果苷合成研究進(jìn)展[J]. 保山學(xué)院學(xué)報(bào), 2014, 33(2): 18-21.