49763-96-4 / 斯利潘托的作用與用途

背景及概述^[1][2]

癲癇是一種影響所有年齡人群的非傳染性腦部慢性疾患。世界上約有5000萬癲癇患者。近80%的癲癇患者在發展中國家。癲癇病治療的療效約為70%，但在發展中國家，約有四分之三的受影響人群不能得到所需的治療。在世界許多地方，癲癇患者及其家庭可能會遭到羞辱和歧視。癲癇是慢性反復發作性短暫腦功能失調綜合征。以腦神經元異常放電引起反復癇性發作為特征。癲癇是神經系統常見疾病之一，患病率僅次于腦卒中。癲癇的發病率與年齡有關。該病的特點是反復發作。一次發作并不意味著患有癲癇癥（世界上高達10%的人一生中會有一次發作）。癲癇是指兩次或兩次以上的無端發作。癲癇是世界上最早確認的病癥之一。數世紀以來，人們對癲癇存有恐懼、誤解、歧視并視之為社會恥辱。今天在許多國家中該疾病惡名猶存，這影響到患者及其家庭的生活質量。一般認為1歲以內患病率最高，其次為1～10歲以后逐漸降低。我國男女之比為1.15∶1～1.7∶1。種族患病率無明顯差異。

司替戊醇(斯利潘托)（Stiripentol）是2007年上市的治療癲癇病的新藥，化學名為 4，4-二甲基-1-（3，4-亞甲基二氧苯基）-1-戊烯-3-醇[4，4-Dimethyl -1-(3，4-methylenedioxyphenyl)-1-penten-3-ol]；法國研究者報道，在丙戊酸鈉和氯巴占的基礎上加用司替戊醇(斯利潘托)，可以有效治療嚴重的嬰幼兒肌陣攣性癲癇；司替戊醇(斯利潘托)是一種細胞色素P450的抑制劑。當與氯巴占和丙戊酸鈉聯合運用時，司替戊醇(斯利潘托)對嚴重肌陣攣性癲癇（SMEI）有治療效果。美國密蘇里州華盛頓大學醫學院認為，這種聯合用藥實驗難以確定是司替戊醇(斯利潘托)降低了患者癲癇的發作頻率，因為司替戊醇(斯利潘托)的作用機理是增加其他藥物比如氯巴占和丙戊酸鈉的血液濃度。

作用與用途^[3]

司替戊醇(斯利潘托)的作用機制比較獨特，既可以增加GABA釋放，又可以抑制某些酶的活性、從而提高其他抗癲癇藥的血藥濃度。司替戊醇(斯利潘托)于2001 年在歐盟獲得批準，用于輔助治療嚴重的嬰兒型癲癇肌陣攣發作。

用法用量^[3]

片劑，規格為250mg和500mg。司替戊醇(斯利潘托)片用于口服，成人每日50mg/kg。

不良反應^[3]

司替戊醇(斯利潘托)治療的不良反應主要是由其對其他藥物的增效作用所導致的，與丙戊酸鈉合用可能會增加丙戊酸鈉的惡心和嘔吐發生率。

制備^[1，4]

方法1：胡椒醛與甲基叔丁酮在相轉移催化劑氯化芐基三丁銨催化下，室溫進行Claisen-Schmidt 反應制得4，4- 二甲基-1-[(3，4- 亞甲二氧基) 苯基]-1- 戊烯-3- 酮，再經硼氫化鈉還原得到抗癲癇藥司替戊醇(斯利潘托)，總收率約85％。:

步驟1：4，4- 二甲基-1-[(3，4- 亞甲二氧基) 苯基]-1- 戊烯-3- 酮(3)的制備

將2(12.00 g，0.08 mol) 加至水(240 ml) 和乙醇(20 ml) 中，加入氫氧化鈉(16.00 g，0.40 mol)、氯化芐基三丁銨(0.27 g，0.9 mmol) 和甲基叔丁酮(12.00 g，0.12 mol)，40 ℃攪拌16 h，TLC[ 展開劑：石油醚- 乙酸乙酯( 6 ∶ 1) ] 顯示反應完全后冷卻至室溫，抽濾，濾餅用水(20 ml×3) 洗滌后經無水乙醇重結晶，得黃色針狀結晶3(16.81 g，90.6 ％ )，mp 93.7 ～ 95.1 ℃ ( 文獻[3] ：收率75 ％，mp 93 ℃ )。ESI-MS(m/z) ： 233[M+H] +，255[M+Na]+。

步驟2：司替戊醇(斯利潘托)(1)的制備

將3(9.28 g，0.04 mol) 溶于乙醇(80 ml) 中，室溫攪拌下10 min 內分批加入硼氫化鈉(1.51 g，0.04 mol)，加畢室溫攪拌20 min，再加入丙酮(8 ml) 和水(12 ml)，50 ℃攪拌10 min，冷卻至室溫，加入水(800 ml) 后快速攪拌10 min，抽濾，濾餅用無水乙醇重結晶，干燥，得白色晶體1( 8.77 g，93.7％ )，mp 74.7 ～ 75.5℃ ( 文獻：收率95％，mp 74℃ )。純度99.9％ [HPLC 歸一化法：色譜柱Kromasil C18 柱；流動相 乙腈- 水(55 ∶ 45)；流速 1.0 ml/min；檢測波長 254 nm]。ESI-MS(m/z)：235[M+H]+，257[M+Na]+；1H NMR(CDCl3)：6.88(d，J=4.5 Hz，1H，Ph-H)，6.82 ～ 6.75(m，2H，Ph-H)，6.48(d，J=16.0 Hz，1H，Ph-CH=CH)，6.12(dd，J=16.0、7.5 Hz，1H，Ph-CH=CH)，5.96(s，2H，CH2)，3.90 ～3.88(m，1H，CHOH)，1.58～1.53(m，1H，OH)，0.96(s，9H，C(CH3)3)。

方法2：一種司替戊醇(斯利潘托)的制備方法，包括以下步驟：

（1）將120g胡椒醛投入0.2L乙醇與2.4L蒸餾水的混合溶劑中，加入160g固體NaOH、2.6g芐基三丁基氯化銨和120g甲基叔丁酮，于40℃攪拌反應。TLC檢測反應（展開劑：石油醚?乙酸乙酯（6：1）），16h后反應完全。將反應液冷卻至室溫，減壓抽濾，濾餅用0.12L無水乙醇進行重結晶，干燥，得到黃色針狀結晶4，4?二甲基?1?[(3，4?亞甲二氧基)?苯基]?1?戊烯?3?酮（172.5g，93.2%），m.p.93.7～95.1℃。ESI?MS(m/z)：233.1[M+H]+，255.1[M+Na]+。

（2）將步驟（1）得到的4，4?二甲基?1?[(3，4?亞甲二氧基)?苯基]?1?戊烯?3?酮投入0.8L乙醇中，在25～40℃攪拌下，10分鐘內分批加入硼氫化鈉14.8g，分批加入硼氫化鈉可以避免局部濃度過高造成的反應不均勻，再加入0.08L丙酮和0.12L蒸餾水，50℃下攪拌5分鐘，有氣泡產生，待氣泡消失后，繼續加水，有固體析出，待固體析出完全后，冷卻至室溫，減壓抽濾，濾餅用0.15L無水乙醇進行重結晶，干燥，得到白色晶體司替戊醇(斯利潘托)共（91.1g，93.7%）。m.p.74.7～75.5℃IR：KBrν（cm?1）：3520(OH)，3005～3060(CH ar)，2800～2960(CH)，1595(C=C)，純度99.6%(HPLC面積歸一化法)。

主要參考資料

[1] 司替戊醇(斯利潘托)的合成

[2] CN201210200284.X一種司替戊醇(斯利潘托)的制備方法

[3] 抗癲癇新藥

[4] CN201110417419.3一種司替戊醇(斯利潘托)的制備方法