50-41-9 / 枸櫞酸氯米芬的說(shuō)明書(shū)

背景及概述^[1][2]

枸櫞酸氯米芬，其化學(xué)名稱為：N，N-二乙基-2-[4-(1，2-二苯基-2-氯乙烯基)-苯氧基]乙胺順?lè)串悩?gòu)體混合物的枸櫞酸鹽。枸櫞酸氯米芬(Clomiphene citrate，CC)是至今為止PCOS不孕患者促排卵的一線用藥，因其具有弱的雌激素效應(yīng)的非類固醇類抗雌激素制劑，可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合下丘腦細(xì)胞內(nèi)的雌激素受體，降低雌激素對(duì)下丘腦的負(fù)反饋，從而刺激了下丘腦GnRH釋放，促使FSH、LH水平的升高，進(jìn)而促進(jìn)卵泡發(fā)育。

CC具有抗雌激素活性，研究發(fā)現(xiàn)對(duì)子宮內(nèi)膜的發(fā)育影響無(wú)重要臨床意義，且對(duì)于月經(jīng)稀發(fā)或無(wú)排卵的PC0S 患者閉經(jīng)至少3個(gè)月給予撤藥性出血1次，對(duì)于預(yù)防子宮內(nèi)膜的過(guò)度増生的發(fā)生有重要作用。

因此，枸櫞酸氯米芬膠囊是治療治療無(wú)排卵的女性不育癥的主要藥物。枸櫞酸氯米芬作為一線促排卵藥物廣泛應(yīng)用于不孕癥的治療已有50年歷史，盡管CC 存在抗雌激素作用，導(dǎo)致了排卵率高和妊娠率低等缺點(diǎn)，但是其具有用法簡(jiǎn)單、價(jià)格低廉、不需要注射及卵巢過(guò)度刺激綜合癥（OHSS）發(fā)生率極低等優(yōu)點(diǎn)，目前仍然是臨床促排卵的一線治療藥物。

研究表明，CC 對(duì)子宮內(nèi)膜顯示的抗E2 效應(yīng)可抑制了子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖過(guò)程，是導(dǎo)致其低臨床妊娠率和高流產(chǎn)率的因素之一。但是盡管近年來(lái)不斷有不同研究結(jié)果的報(bào)道，然而，CC 用藥后對(duì)子宮內(nèi)膜的影響及具體機(jī)制仍不清楚.

結(jié)構(gòu)

規(guī)格^[3]

片(膠囊)劑：50mg。

用法用量^[4]

自月經(jīng)周期的第5日開(kāi)始服藥，一日50mg，共5日。若患者系閉經(jīng)，則應(yīng)先用黃體酮撤退性出血的第5日開(kāi)始服用。治療后有排卵但未受孕可重復(fù)原治療的療程，直到受孕，或重復(fù)3～4個(gè)療程。若治療后無(wú)排卵，在下1次的療程中劑量可增加到一日100mg，共5日。個(gè)別患者藥量可達(dá)一日150mg時(shí)，才能排卵。

應(yīng)用^[3，5-6]

枸櫞酸氯米芬是一種非甾體類抗雌激素藥物，是治療排卵障礙性不孕癥的首選藥物，是當(dāng)前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)有效的誘發(fā)排卵藥。它的結(jié)構(gòu)和己烯雌酚、他莫昔芬相似，具有抗雌激素的作用。其與內(nèi)源性雌二醇競(jìng)爭(zhēng)下丘腦部位的雌激素受體，阻斷了對(duì)下丘腦的負(fù)反饋?zhàn)饔?，使促性腺激素釋放激素分泌增加，從而使垂體分泌FSH、LH，達(dá)到促進(jìn)卵泡發(fā)育的目的。

但枸櫞酸氯米芬促排卵后，患者分泌期子宮內(nèi)膜變薄，這可能是因?yàn)殍蹤此崧让追铱勾萍に氐母弊饔檬箤m頸黏液量減少，質(zhì)變稠，不利于精子通過(guò)宮頸；還使子宮內(nèi)膜變薄，不利受精卵著床，并導(dǎo)致黃體功能不全。研究表明枸櫞酸氯米芬雖然可升高性激素水平、促排卵，但經(jīng)其促排卵后抗卵巢抗體水平無(wú)顯著變化，不能去除排卵功能障礙的免疫因素，因而不能徹底改善卵巢功能，聯(lián)合可祛除排卵功能障礙的免疫因素的藥物可能可以提高，在研究中發(fā)現(xiàn)中藥不僅能改善卵巢功能，還可通過(guò)降低血抗卵巢抗體，去除卵巢免疫因素，促進(jìn)性激素分泌，聯(lián)合中藥促排卵，達(dá)到更好的促排卵作用。

此外，枸櫞酸氯米芬能夠有效促進(jìn)無(wú)排卵性不孕癥患者卵泡的發(fā)育和成熟，排卵率可達(dá)60%~90%，妊娠率達(dá)10%~40%。枸櫞酸氯米芬結(jié)構(gòu)與雌激素比較相似，能夠結(jié)合雌激素受體（ER），雖然親和力較弱，但是可以競(jìng)爭(zhēng)性地占據(jù)下丘腦ER，抑制內(nèi)源性雌激素對(duì)下丘腦的負(fù)反饋?zhàn)饔?，進(jìn)而促進(jìn)FSH 和LH 2 種激素水平的增加，刺激卵泡的生長(zhǎng)和成熟。單純采用枸櫞酸氯米芬治療的妊娠率在15%～30%，但極易并發(fā)卵泡未破裂綜合征。

綜合來(lái)講，枸櫞酸氯米芬主要用于治療：(1)治療無(wú)排卵的女性不育癥，適用于體內(nèi)有一定雌激素水平者；(2)治療黃體功能不足；(3)測(cè)試卵巢功能；(4)探測(cè)男性下丘腦垂體性腺軸的功能異常；(5)治療因精子過(guò)少的男性不育。

藥理作用^[3]

本品為抗雌激素類藥物，還具有較弱的雌激素活性。小劑量應(yīng)用本品時(shí)，可刺激垂體分泌促性腺素，誘發(fā)排卵；大劑量使用本品時(shí)，則會(huì)出現(xiàn)抑制垂體分泌促性腺激素的效果。本品還可促進(jìn)精子成熟。

藥代動(dòng)力學(xué)^[3]

口服后經(jīng)腸道吸收，進(jìn)入肝血流循環(huán)。T_l/2一般為5～7天。本品在肝內(nèi)代謝。隨膽汁進(jìn)入腸道，然后自糞便排除，部分經(jīng)肝腸循環(huán)再吸收。5天內(nèi)自糞便內(nèi)排出一半。6周內(nèi)仍可在糞便中測(cè)出。

不良反應(yīng)^[3]

(1)常見(jiàn)腫脹、胃痛、盆腔或下腹部痛(囊腫形成)。

(2)少見(jiàn)視力模糊、復(fù)視、眼前感到閃光、眼睛對(duì)光敏感、視力減退、皮膚和鞏膜黃染。

(3)下列反應(yīng)持續(xù)存在時(shí)應(yīng)予以注意：潮熱、乳房不適、便秘或腹瀉、頭昏或暈眩、頭痛、月經(jīng)量增多或不規(guī)則出血、食欲和體重增加、毛發(fā)脫落、精神抑郁、精神緊張、好動(dòng)、失眠、疲倦、惡心嘔吐、皮膚紅疹、過(guò)敏性皮炎、風(fēng)疹塊、尿頻等，也可有體重減輕。國(guó)外有極個(gè)別發(fā)生乳腺癌、睪丸癌的報(bào)告。

禁忌^[3]

(1)妊娠期婦女。

(2)顱內(nèi)器質(zhì)性病變(如體瘤)。

(3)血栓性靜脈炎。

(4)肝、腎功能不全。

(5)卵巢囊腫、子宮肌瘤及其他婦科腫瘤。

(6)原因不明的陰道流血。

(7)子宮內(nèi)膜異位癥。

(8)精神抑郁。

(9)對(duì)男性無(wú)精子患者，除睪丸活檢證實(shí)尚有精子產(chǎn)生外，一律不得使用。

注意事項(xiàng)^[3]

(1)用藥者需注意檢查：①治療前需測(cè)定肝功能。②每一療程開(kāi)始前需正確估計(jì)卵巢大小。③用藥期間應(yīng)一日測(cè)量基礎(chǔ)體溫，以監(jiān)測(cè)患者的排卵與受孕。④治療1年以上者，需進(jìn)行眼底檢查。

(2)用藥者按需進(jìn)行下列測(cè)定：①監(jiān)測(cè)尿內(nèi)孕二醇含量，必要時(shí)測(cè)定雌激素及血清孕酮水平，進(jìn)行黃體期子宮內(nèi)膜組織學(xué)檢查，判斷有無(wú)排卵。②FSH 及LH。③血漿皮質(zhì)激素傳遞蛋白含量。④性激素結(jié)合球蛋白含量。⑤血清甲狀腺素及甲狀腺素結(jié)合球蛋白含量。⑥長(zhǎng)期用藥者應(yīng)測(cè)定血漿24 去氫膽固醇含量。⑦磺溴酞鈉(BSP)肝功能試驗(yàn)。

(3)治療男性不育癥時(shí)，用藥期間定期檢查精液常規(guī)、FSH 和睪酮水平。

主要參考資料

[1]唐莉, 王偉律, 谷海, 等. 枸櫞酸氯米芬對(duì)雌性 SD 大鼠子宮內(nèi)膜厚度及雌激素受體表達(dá)的影響[J]. Journal of Kunming Medical University/Kunming Yike Daxue Xuebao, 2015, 36(12).

[2] CN201711090342.7枸櫞酸氯米芬膠囊及其制備方法

[3]醫(yī)師案頭用藥參考

[4]北京地區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)處方集·西藥分冊(cè)

[5]張華, 陳芊, 冉雪夢(mèng), 等. 枸櫞酸氯米芬對(duì)排卵障礙 30 例抗卵巢抗體的影響[J]. 中國(guó)藥物與臨床, 2009, 9(2): 138-139.

[6]藥物治療多囊卵巢綜合征的臨床應(yīng)用進(jìn)展