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50-63-5/抑制新冠病毒藥物磷酸氯喹的制備方法

概述[1][2]

磷酸氯喹屬4-氨基喹啉類抗瘧藥,能抑制瘧原蟲裂殖體的核酸合成,干擾瘧原蟲的生長繁殖,對瘧原蟲紅內期裂殖體有高效殺滅作用。口服吸收快且充分,排泄、代謝慢,作用持久,毒性較低。也有抗組織內阿米巴的作用。最新研究表明其對新冠病毒肺炎具有一定的抑制作用。

抑制新冠病毒藥物磷酸氯喹的制備方法

制備方法[3]

一種磷酸氯喹生產工藝,包括:①鹽基制備;②成鹽;③精制。詳細工藝如下:

①鹽基制備:堿化鍋加入自來水,投入磷酸氯喹污粉,再加入片堿,調pH。堿化后,加入甲苯,進行抽提。抽提完成后,自來水洗滌數次,再用純化水洗滌,將甲苯鹽基液通過過濾器過濾至鹽基濃縮鍋,減壓蒸餾甲苯。趁熱將鹽基放入鹽基保溫計量罐中,取樣測含量,鹽基稱量并作記錄。

②成鹽:向成鹽鍋內先加入一半量的乙醇,開啟成鹽鍋攪拌,將鹽基由保溫計量罐壓入成鹽鍋,再加入一半量乙醇。待鹽基完全溶解后,滴加硫酸,攪拌冷卻析晶,放料至離心機甩干后,用95%乙醇,再將洗滌后的粗品甩干。甩干后的物料取樣測干燥失重,并稱重、記錄。

③精制:將純化水和粗品投入脫色鍋內,再加入活性炭進行脫色,通過壓濾器壓入濃縮鍋。減壓蒸水,降溫后加入乙醇冷卻結晶。放料至離心機甩離,成品甩離干后,用乙醇洗滌,再將洗滌后的成品甩干。將甩干后的成品通過蛇行管抽入雙錐,干燥,粉碎過篩、混合、包裝得磷酸氯喹成品。

藥理作用[2]

本品與核蛋白有較強的結合力,通過其喹啉環上帶負電的7-氯基與DNA鳥嘌呤上的2-氨基接近,使氯喹插入到DNA的雙螺旋兩股之間。與DNA形成復合物,從而阻止DNA的復制與RNA的轉錄。氯喹還能抑制磷酸摻入瘧原蟲的DNA與RNA,由于核酸的合成減少,而干擾瘧原蟲的繁殖。用同位素標記氯喹的實驗證明,受感染的紅細胞能使氯喹大量積聚其內,原蟲的食物泡和溶酶體是其濃集的部位。氯喹濃集的量與食物泡內的pH有關,食物泡內的pH為酸性(分解血紅蛋白最適pH為4),可導致堿性藥物氯喹的濃集,該藥的濃集又消耗了食物泡內的氫離子,因此更提高了食物泡內的pH值,使消化血紅蛋白的血紅蛋白酶受損失,瘧原蟲不能消化所攝取的血紅蛋白,導致瘧原蟲生長發育所必需的氨基酸缺乏,并引起核糖核酸崩解。此外氯喹還能干擾脂肪酸進入磷脂,控制谷氨酸脫氫酶和己糖激酶等。

近年來有人認為氯喹對瘧原蟲的早期作用是引起瘧色素的凝集。瘧色素的主要成份的鐵原卟啉Ⅸ(FP),可以損害紅細胞,并與氯喹形成復合物來介導氯喹的化療作用。推測原蟲體內具有一種或多種受體,即“FP結合物”,可能是一種白蛋白,可與FP結合,形成無毒性的復合物,使原蟲生物膜免受FP的損害。氯喹的作用機理可能是將“FP結合物”與FP分開,并形成有毒性的氯喹-FP復合物,從而發揮其抗瘧作用。由于受體改變,使氯喹失去應有的作用,這可能是瘧原蟲對氯喹產生抗藥性的原因之一。

主要參考資料

[1]口腔臨床藥物手冊

[2]磷酸氯喹片說明書

[3][中國發明]CN201710075305.2一種磷酸氯喹生產工藝

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