50924-49-7 / 咪唑立賓的作用機制是什么

【概述】

咪唑立賓(mizoribine, MZR,商品名:布累迪寧,Bredinin),化學名為4-carbamoyl-1-β-D-ribofuranosy-limidazolium-5-Olate,為咪唑核苷,屬代謝免疫抑制劑,為嘌呤類似物,由Eupenicillium brefeldianum M-2166菌中分離得到,1984年獲日本厚生省批準用于腎移植術后排異反應的預防及治療狼瘡性腎炎、類風濕性關節炎、腎病綜合征及系統性紅斑狼瘡等[1]。在日本MZR已取代硫唑嘌呤(Aza),并與其他免疫抑制劑組成不同的組合方案在臨床腎移植中廣泛使用,主要用于肝功能不正常,嚴重白細胞減少的難以使用硫唑嘌呤的患者。

【理化性質】

MZR為白色或微帶黃白色的結晶性粉末,無臭。在水中或二甲基亞砜中易溶,在甲醇、乙醇、乙醚或氯仿中幾乎不溶,本品1 g溶于100 mL水中,pH值為3.5～4.5。熔點約為198℃。

【藥理作用】

MZR在細胞內通過腺苷激酶磷酸化形成有活性的5-磷酸MZR,后者是次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶和鳥苷酸合成酶的競爭性抑制物,故MZR能競爭性抑制嘌呤合成系統中的肌苷酸至鳥苷酸途徑從而抑制核酸合成。體外實驗證明,MZR具有以下免疫抑制作用:①抑制淋巴系統的細胞增殖。②抑制各種致有絲分裂因子引起的母細胞化反應。③抑制初次應答及二次應答的抗體產生。

【作用機制】

咪唑立賓對核酸代謝中的嘌呤合成具有抑制作用。含有嘌呤結構的核苷酸之一鳥苷酸(GMP)的合成有2條途徑。從頭合成途徑由4步構成,即由5-磷酸核糖和ATP合成磷酸核糖焦磷酸(PRPP),由PRPP合成中間體肌苷酸(IMP),IMP在IMP脫氫酶的作用下,形成黃苷酸(XMP),然后在GMP合成酶的作用下合成GMP。而在補救合成途徑中,細胞可利用核酸分解釋放的鳥嘌呤和糖,直接合成GMP。在此基礎上,GMP又可被磷酸化,形成鳥苷三磷酸(GTP),最后合成核酸,參與細胞的增殖過程。 MZR進入機體內,由于細胞內、外的濃度差而向細胞內移動。作為一種前藥,進入細胞后,它在腺苷激酶的作用下磷酸化,形成活性物質MZR-5'-單磷酸化物(MZR-5'-P),它可以競爭性地抑制IMP脫氫酶和GMP合成酶,使細胞內的GMP減少,核酸的合成減少,從而進一步抑制細胞的增殖。由于增殖旺盛的淋巴細胞的GMP合成主要依賴于從頭合成途徑,而幾乎不經過補救合成途徑,中性粒細胞的GMP合成卻可同時通過2種途徑進行,所以MZR對淋巴細胞的增殖有特異性抑制作用。

圖1為咪唑立賓的作用機制示意圖

【藥動學】

MZR口服吸收迅速,腎功能良好的腎移植患者的藥物達峰時間(tp)為2h,t12為2.2h,口服1～2d后達最大臨床療效,與單劑量產生的血漿峰濃度相對應。大鼠單次口服給藥時,腎及胃組織分布濃度最高,肝、膀胱、小腸、脾及胸腺組織內也較血中濃度高,但幾乎不移行于腦內。MZR不在肝臟代謝,故無肝臟毒性。主要以原形經尿液排出,腎功能良好的患者6h內的尿中排泄率約為80%,僅1%經膽道排出。MZR的清除明顯受腎臟功能的影響,血中的消除速率常數與肌酐清除率顯示高度的相關性,可從血清肌酐值、年齡及體重計算出肌酐清除率,從而根據公式調整MZR的劑量。

【臨床應用】　

1.腎移植 50例腎移植患者采用環孢素(CsA)+MZR+潑尼松(Pre)三聯免疫抑制方案(Ⅰ組),13例采用CsA+Aza+Pre方案(Ⅱ組),11例采用CsA+Pre方案(Ⅲ組)進行對照研究。Ⅰ組、Ⅱ組三聯方案中CsA的用量為Ⅲ組的23,3年時腎移植患者生存率及移植物存活率分別為100%和92%,100%和91%,91%和82%,但骨髓抑制的發生率Ⅰ組明顯小于Ⅱ組(P<0.005),CsA引起的腎毒性Ⅰ,Ⅱ組明顯小于Ⅲ組。估計每年Ⅰ組患者比Ⅲ組患者可節約5000美元。認為CsA+MZR+Pre的三聯免疫抑制方案優于CsA+Aza+Pre方案和CsA+Pre方案。 應用其他免疫抑制劑的患者出現白細胞減少或肝損害癥狀時,減量或停藥而改用MZR可繼續進行免疫抑制治療,使用MZR時不特別強調藥物濃度的檢測,主要根據血清肌酐值、腎功能或患者耐受性來調整劑量。在我國有少量腎移植患者術后采用MZR與其他免疫抑制劑組合的治療方案(CsA+MZR+Pre)。應用此方案時,需監測CsA血藥濃度。

2.腎病綜合征(NS)　 MZR用于NS是非常安全、有效的,服用劑量不同,其臨床效果也不同。對兒童NS患者,MZR劑量為5mg·kg-1,無不良反應發生。對兒童激素抵抗型NS也有效,但MZR劑量應大于5mg·kg-1。采用CsA+MZR+Pre聯合治療方案,效果更好。

3.類風濕性關節炎(RA)　 MZR對RA患者的體液免疫和細胞免疫均有抑制作用,口服MZR后24h內從尿中完全排出。多中心研究表明,MZR治療RA是安全有效的,對幼年先天性關節炎僅有個例報道有效。

4.系統性紅斑狼瘡 MZR+Pre方案可用于兒童系統性紅斑狼瘡的維持治療,該方案較以前的治療都有效,在研究劑量范圍內,未發現明顯的不良反應。 5. IgA腎病 10例患有IgA腎病的兒童(平均年齡13.5 a)口服MZR進行治療,平均治療期20.5 mo,以尿蛋白/尿肌酐比值(UP/UC)作為尿蛋白水平的評價指標,以隱血值(OB值)作為血尿水平的評價指標,同時在治療前后進行腎穿刺活檢以觀察組織學的變化。結果表明,應用MZR治療后,患者的UP/UC比值和OB值均顯著性降低(P< 0.05),腎小球系膜增生性病變有所改善,提示MZR可作為IgA腎病的選擇性治療藥物。

【不良反應】

臨床研究顯示MZR有輕度的胃腸道反應及骨髓抑制作用,且與劑量呈相關性。白細胞在3000個·mm-3以下的患者服用MZR有時引起骨髓功能抑制等嚴重不良反應,可能出現或惡化感染征及出血傾向;能抑制嘌呤合成作用,可加速尿酸生成,有時出現尿酸值增高。因此,定期進行血尿酸、血清肌酐、尿素氮等的檢查,若出現異常,應停藥并進行血液透析等治療。本品尚未確立哺乳期用藥的安全性,哺乳期婦女用藥時應停止哺乳。 MZR的不良反應與其抑制核酸合成的作用密切相關。動物毒性實驗結果表明其不良反應主要有:①攝食量減少,體重降低,撤藥后該現象會逐漸消失;②對消化系統、骨髓、淋巴結、生殖器官有輕微作用,如腹瀉、血糞、紅細胞減少、紅細胞壓積值降低、淋巴結細胞崩解、輸精管萎縮等,但停藥后有恢復傾向,肝臟和其他器官未發現明顯的組織病理學改變;③治療劑量下有致畸和致染色體突變性,所以妊娠期和哺乳期婦女禁用。

【主要參考資料】

[1]董亞琳,董海燕.免疫抑制劑咪唑立賓的藥理作用及臨床應用[J].中國新藥雜志,2005(07):930-932.

[2]吳雪梅,張富斌,曹靜懿.新型免疫抑制劑——咪唑立賓[J].中國臨床藥學雜志,2003(03):185-186.

[3]謝院生.咪唑立賓在腎臟病中的應用[J].中國中西醫結合腎病雜志,2008(07):565-568.