51-45-6 / 你知道組胺的藥理作用嗎

【背景及概述】^{[1] [2]}

組胺( histamine) 是一種自體活性物質， 它以無活性結合型存在于肥大細胞和嗜堿性粒細胞的顆粒中。在體內組胺由組氨酸經組氨酸脫羧酶( histidine decarboxylase， HDC) 脫羧基而成，具有多種生物活性作用，包括過敏反應， 炎性反應等。肥大細胞和嗜堿性粒細胞致敏后能通過脫顆粒釋放組胺，并與組胺受體結合，從而產生生物學效應，包括過敏性反應和炎癥反應。最新研究發現，組胺是免疫反應中重要的調控者。

組胺是一種重要的化學介質，由多種細胞生成，包括肥大細胞，嗜堿性粒細胞，嗜鉻細胞，血小板，樹突狀細胞，以及T細胞等，其功能影響機體的多種生理機能， 包括細胞增殖，分化，造血過程，胚胎發育，組織再生，以及傷口愈合。在不同的微生物源性感染中，組胺廣泛存在于各種炎癥以及感染性疾病中，主要調控宿主免疫反應，具有正、負雙向的調控作用。組胺的活化有賴于其相應的4個受體。按被發現順序命名為 H1R、 H2R、 H3R 和 H4R。HRs 屬 G 蛋白偶聯受體( G-protein-coupled receptors， GPCRs) 家族成員，通過偶聯激活特異性 G 蛋白進行信號轉導。這四種受體在在表達、信號轉導及其生理功能等方面均不同: 組胺 1 型受體( histamine 1 receptor， H1R) 屬于 G 蛋白偶聯受體超家族， 主要分布于內皮和平滑肌等多種細胞，調節血管舒張和支氣管收縮。組胺2 型受體( histamine 2 receptor， H2R) 能與 cAMP 系統偶聯，主要調 節 胃 酸 分 泌。組 胺 3 型 受 體 ( histamine 3 receptor，H3R) 主要在神經系統作為突觸前自身受體的方式進行表達。

組胺4型受體( histamine 4 receptor，H4R) 是最新發現的受體，它與 H3R 有相似的生物學和藥理學特性。然而不同的是，H4R 在細胞上的表達更廣泛，包括角質形成細胞， 朗格漢斯細胞，中性粒細胞， 淋巴細胞和樹突狀細胞。最新研究表 明， H4R 敲 除 小 鼠， 其 血 清 中 IL-4 和 α 型 干 擾 素( interferon-α， IFN-α) 分泌濃度顯著降低， 同時 Invariant NKT( iNKT) 細胞數量及功能受損。同時， Ohsawa 等研究發現， H1R 和 H4R 拮抗劑的聯合使用能抑制皮膚瘙癢和炎癥，這種治療方式可能對慢性皮炎有一定的療效。

【藥理作用】^[1]

1. 組胺與自身免疫性疾病

大量研究證實組胺及組胺受體在自身免疫疾病中發揮重要作用。除了肥大細胞可表達組胺受體外， 它還能在類風濕性關節炎患者滑膜細胞中進行表達， 因此組胺同樣可以調節滑膜細胞的相關功能。已有研究證實，類風濕性關節炎患者其血清中組胺水平升高。然而， 組胺直接注射到關節腔內并不能促進宿主炎癥反應的發生。奇怪的是， 類風濕性關節炎患者，其滑膜液組胺水平比健康對照組低。推測其可能的原因可能與組胺受體表達水平的升高以及組胺消耗的增加有關。這與類風濕性關節炎患者中瘦素水平降低的機制類似。

在所有自身免疫性疾病模型中，自身免疫性腦脊髓膜炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE) 作為一個多發性硬化模型， 其研究進展最快。有研究發現， H1R基因是百日咳毒素誘導自身免疫致敏的關鍵基因。Ma 等發現 H1R缺陷小鼠對 EAE 有重要保護作用， H2R缺陷小鼠也能減弱 EAE 對宿主的損傷。與 H1R缺陷小鼠細胞細胞因子的分泌不同，H2R缺陷小鼠是通過增加單核細胞趨化因子1的分泌發揮保護性作用。然而， HDC 缺陷與 H3R缺陷小鼠都表現為 EAE 臨床癥狀及病理加重。因此，在中樞神經系統的自身免疫性炎癥中， H3R可能有抑制炎癥的作用。有趣的是，有研究表明肥大細胞缺陷小鼠 EAE 癥狀減輕， 因此肥大細胞釋放組胺可能與 EAE 的發生有關。然而組胺的其它來源途徑還需進一步確定。有研究顯示，在豚鼠哮喘模型中， H4R受體通過上調脂皮質蛋白( LC-1) 參與其免疫調節和炎癥反應。后續研究發現， 小 鼠 哮 喘 模 型 H4Ｒ 還 能 通 過 調 節 樹 突 狀 細 胞( dendritic cells， DCs) 的活化而使宿主致敏。H4R基因在系統性紅斑狼瘡患者的表達明顯上調。另外過敏性鼻炎患者在接觸天然花粉后，H2R數量不僅在調節性 T 細胞上表達上調，同時，外周血中 T 淋巴細胞 H2R的表達也增高。組胺在其它自身免疫性疾病患者中的表達也升高， 包括克羅恩病、 潰瘍性結腸炎、 關節炎、 哮喘等。組胺是通過其受體發揮損傷作用的，應用相應的組胺受體拮抗劑可以減輕自身免疫性疾病的損傷作用。

2.組胺與炎癥

有研究發現，克羅恩病和潰瘍性結腸炎患者中， 組胺表達明顯升高。Sander 等發現腸道內表達 H1R、 H2R、H4R的細胞有很多種， 包括上皮細胞等。有趣的是， 在這些細胞表面并沒有檢測到 H3R的表達， 目前， 組胺及組胺受體對調節腸道免疫功能的作用還知之甚少。有研究表明，在 2，4，6-三硝基苯磺酸誘導的急性結腸炎模型中， H4R拮抗劑的使用能減輕大鼠的炎癥反應。在這項研究中， 應用 H4R拮抗劑 JNJ 7777120 或者 JNJ 10191584 能使腸道黏膜增厚，從而減輕 大 鼠 腸 道 損 傷。同 時 也 可 使 腫 瘤 壞 死 因 子-α( tumor necrosis factor-α， TNF-α) 的產生減少和減輕中性粒細胞的聚集，這些結果均提示 H4R可能影響該模型的免疫反應。在關節炎動物模型中，HDC 缺陷小鼠的炎癥減輕。后續研究發現該現象并不存在于 H1R、 H2R缺陷小鼠， 提示 H3R、H4R在本病的病程中可能具有一定作用。

體內存在多種細胞因子， 參與促進組胺合成。TNF-α、IL-1 可 與 人 粒 細 胞-巨 噬 細 胞 集 落 刺 激 因 子 ( granulocytemacrophage-colony stimulating factor， GM-CSF) 協同誘導嗜堿粒細胞合成組胺，同時，脂多糖( lipopolysaccharide， LPS) 刺激巨噬細胞后可使組胺合成。Dy 等研究發現細胞因子IL-3 能與 LPS 協同促進巨噬細胞合成組胺。有研究發現，一定程度的炎癥條件下，由肥大細胞合成和分泌的組胺、 肝素、類胰蛋白酶、細胞因子等能夠刺激成纖維細胞增殖以及形成胞外基質積聚，并使組織纖維化。相反的， 組胺的過度增加會加重 TNF-α、IL-1、LPS 對牙齦成纖維細胞的炎癥刺激，增強局部組織免疫反應， 進一步加重牙周組織的破壞。組胺能通過刺激牙齦成纖維細胞 IL-2、IL-4 表達升高，間接促使前列腺素 E2 ( prostaglandin E2 ，PGE2 ) 的分泌表達。PGE2 作為一種炎癥介質和強效促進骨吸收的刺激因子，能夠加速破骨細胞的形成，增強破骨細胞前體的融合，抑制鈣化，促進骨吸收。組胺通過脫顆粒現象由肥大細胞和嗜堿性粒細胞釋放并與組胺受體結合后，產生生物學效應，使機體發生炎癥反應。當炎癥進行性加重時， 造成對組織的破壞。在炎癥早期階段，局部組織中分離的組胺參與了早期炎癥反應，并促進炎癥發展。組胺-組胺受體通路在組胺脫羧酶的作用下被激活，有研究證實，先天缺乏組胺脫羧酶的大鼠，其骨組織只含有少量的破骨細胞，破骨細胞的生成也受到了抑制，這說明組胺與破骨細胞生長以及骨組織損傷關系密切。

3.組胺與感染

組胺的合成與釋放可能是感染過程中的一種現象， 但是具體的機制還有待進一步明確。有研究表明動物感染模型與組胺受體和 HDC 缺陷有關， 這可以預測細菌本身與組胺的產生相關。在某些情況下，感染依賴于組胺的產生。有研究證實組胺在小鼠腸道耶爾森氏菌感染中作用顯著。另有研究表明組胺可激活與傷口愈合和感染有關的角質形成細胞的功能。組胺介導傷口愈合過程主要是通過 H1R受體發揮作用，其他角質形成細胞也一并參與其中。

有研究證實呼吸道合胞病毒感染后組胺的四種受體水平均升高，其中 H1Ｒ 和 H2Ｒ 升高更為顯著， 提示感染可能通過增加組胺受體水平而引起呼吸道反應。Ishii 等的研究結果提示慢性肝炎肝臟組胺水平明顯升高，說明慢性肝炎時肥大細胞釋放組胺增多而形成高組胺血癥。有研究證實感染 HIV 女性子宮頸病理切片中，肥大細胞數目升高，且 HIV 可以引起組織肥大細胞釋放組胺。HIV 抗原可以誘導嗜堿性粒細胞釋放組胺， 且組胺的釋放量與血液中 CD4 + T 淋巴細胞數成反比，這提示組胺可能與疾病進程有一定相關性。進一步研究表明，HIV 表面 gp120糖蛋白或游離 gp120 可以與 HIV 特異性的 IgE 結合，從而誘導細胞脫顆粒釋放 IL-4、組胺等。由于不同疾病組胺受體表達的多樣性，內源性組胺可能出現不同的作用。這提示組胺受體拮抗劑可能參與多種疾病的致病過程。通過拮抗體內組胺及組胺受體的作用，有望達到對相關疾病進行干預，調節宿主免疫，從而達到對疾病的治療的目的。

4.組胺與腫瘤

上皮-間質轉化( epithelial-mesenchymal transition， EMT)是癌癥進展中的一個關鍵過程。以往有研究證實部分腫瘤細胞能 產 生 組 胺， 進 而 影 響 腫 瘤 的 生 長 和 侵 襲。Porretti等提出了組胺可能影響腫瘤細胞和正常細胞之間的相互作用，他們評估了正常乳腺組織成纖維細胞中的組胺受體包括 H1R、 H2R、 和 H4R的表達，這與乳腺癌組織中的表達有顯著差異。同 樣 的 研 究 也 證 實 了 在 肺 和 皮 膚 組 織 中， H1R、H2R、 和 H4R參與了成纖維細胞增殖、 遷移、 傷口愈合、 炎癥等過程。研究表明組胺通過上調 H1R和下調 H2R來調節基質金屬蛋白酶 2( matrix metalloproteinase 2， MMP2) 的活性。類似的研究同樣表明組胺也可改變鼻和滑膜成纖維細胞中基質金屬蛋白酶產生，通過影響正常細胞及腫瘤細胞中基質金屬蛋白酶基因和蛋白的表達來影響腫瘤細胞的侵襲力。

此外，上述研究還證實成纖維細胞的遷移與組胺的表達存在劑量依賴性，高劑量的組胺可能抑制成纖維細胞的遷移活性，同時避免由成纖維細胞誘導的腫瘤細胞 EMT。有證據表明組胺對肺纖維化成纖維細胞的遷移能力和炎癥組織中免疫細胞的功能也具有重要影響。Cai 等從體外和體內試驗探討了 H4Ｒ 激動劑和拮抗劑對非小細胞肺癌( non-small cell lung cancer， NSCLC) EMT進程的影響。其結果顯示 H4R受體的激活是通過 TGF-β 信號通路下調細胞內 cAMP 和抑制 NSCLC 中 EMT 的進程發揮作用。由此推測 H4R受體可能是 NSCLC 治療的新的治療靶點。Martinel 等通過將 H1R和 H4R激動劑作用于受 γ 輻射的乳腺癌細胞， 發現組胺增加了乳腺癌細胞的放射敏感性。這里組胺及其受體激動劑可能是通過抑制過氧化氫酶和超氧化物歧化酶的活性增加了活性氧的釋放， 從而增加了輻射誘導的 DNA 氧化損傷，DNA 雙鏈斷裂， 細胞凋亡和衰老。因此，組胺可以作為一個潛在提高腫瘤放療療效的輔助藥物。

【應用及發展前景】^[1]

組胺及其受體的相互作用不僅參與調節了機體的許多重要的生理過程: 如神經內分泌調節、 學習記憶、 體溫調節、胃腸循環調節等， 還參與了許多病理過程: 如炎癥反應、 變態反應、 腫瘤性疾病。組胺是研究較為廣泛的自體活性物質之一，充分了解組胺及其受體的相互作用， 有利于許多疾病的臨床治療。第一代和第二代 H1R拮抗劑一直是變應性鼻炎治療的一線藥物。選擇性 H2R激動劑可能有助于減輕自身免疫性疾病及超敏反應的臨床癥狀， 而選擇性 H1R、 H2R及 H4R拮抗劑有利于腫瘤及炎癥性疾病的治療。盡管組胺在臨床的應用已逐漸減少，但其受體激動和阻斷藥物在臨床上卻有重大價值，因此組胺及其受體的相互作用機制值得進一步深入研究和探討。

【主要參考資料】

[1]馮小倩,武曦,譚穎徽.組胺及組胺受體的研究進展[J].中華肺部疾病雜志(電子版),2015,8(02):234-237.

[2]李鳳林,李文漢.組胺受體研究的進展[J].哈爾濱醫科大學學報,1983(02):85-89.